傅剑华、杨弘教授专访丨卡瑞利珠单抗获批食管癌一线治疗适应症，中国食管癌患者迎来新的曙光

傅剑华 教授

中山大学附属肿瘤医院

中山大学肿瘤防治中心胸外科

教授、主任医师、博士生导师

食管癌外科首席专家

现任广东省食管癌研究所所长

中国抗癌协会食管癌专业委员会第六届委员会副主任委员

中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委员

中国医师协会胸外科医师分会第四届委员会副会长

中国临床肿瘤学会(CSCO)第三届常务理事

中华医学会第四届医疗鉴定专家库成员

中华医学会胸心血管外科学分会第十届委员会食管疾病学组副组长

杨弘 教授

中山大学附属肿瘤医院

中山大学肿瘤防治中心胸外科（国家临床重点胸外科）

主任医师、硕士研究生导师

广东省杰出青年医学人才

广东省食管癌研究所办公室主任

华南肿瘤学重点实验室独立PI 亚洲心胸外科协会（ASCVTS）会员

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常务委员

广东省胸部肿瘤防治研究会靶向治疗专业委员会主任委员

广东省药学会第一届胸外科专家委员会副主任委员

广东省抗癌协会食管癌专业委员会委员兼秘书

傅剑华教授：我国食管癌的治疗现状和治疗手段基本上是跟国际接轨的。早期食管癌主要给予内镜下黏膜下剥离术(ESD)，对无淋巴结转移者可考虑微创或达芬奇辅助下食管切除术，局部晚期食管癌术前给予新辅助治疗。由于我国不同地区医疗水平的差异，各医疗中心的食管癌疗效差异也非常大。我国应通过协会组织学术交流或制定治疗指南等手段，普及先进的治疗理念，推进全国不同中心食管癌治疗的同质化。

杨弘教授：食管癌是全世界发病率位于前十的高发病率、高致死率的肿瘤，高发区域主要在于东亚跟南非。我国是食管癌高发国家，全球每年食管癌新发病例超过60万，其中50%以上在中国，中国食管癌高发区域，公众存在热食、速食等不良饮食习惯作为高危因素，欧美国家食管癌主要发病部位是食管胃交界部，发病的高危因素主要是肥胖、嗜酒、胃酸反流、巴雷特食管炎等。生活习惯、高危因素的不同导致我国食管癌在病理类型上跟欧美有很大的差异。我国食管癌90%是鳞癌，而欧美60%以上是腺癌。病理类型的不同，又决定了肿瘤的生物学行为及治疗方式的不同。我们很难像其他高发肿瘤如肺癌、结直肠癌等一样，简单追随或移植欧美的临床试验结果。过去20年来，我国食管癌治疗水平的发展主要是依靠我国学者结合国情特色开展的本土的临床研究。

傅剑华教授：免疫治疗的出现对于中国食管鳞癌意义重大，因为食管鳞癌没有靶向药物，化疗疗效一般，疾病进展时间（TTP）短，免疫治疗药物获批食管癌适应症应用于临床，将会给患者带来极大获益，对业内也是极大的助力。徐瑞华教授牵头的ESCORT-1^st研究开辟了国产免疫药物的先河，在这项大型临床研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗的总生存（OS）和无进展生存（PFS）都取得较好的提升。由于免疫治疗药物本身的作用机制，很多晚期患者的病情可能出现奇迹般的逆转，甚至被治愈，这给患者带来了非常大的希望，也给医务工作者增强了信心。

杨弘教授：徐瑞华教授牵头的多中心的Ⅲ期临床ESCORT-1^st研究很令国人骄傲。这项研究在晚期食管癌一线治疗中进一步证实了免疫联合化疗较传统的标准化疗能够进一步延长患者OS至15个月，突破了一年的天花板。

Keynote-590研究是国际上第一个在食管癌中证实化疗联合免疫的疗效优于化疗的临床研究，但是这一研究系在欧美开展，主要患者是腺癌，鳞癌的样本量比较少，其结果并不能有效指导我国的食管癌治疗。

与之相比，ESCORT-1^st研究意义重大，其研究入组严谨，均为未治的晚期食管鳞癌的患者，接近中国的临床实际情况。Keynote590研究选择的的对照组的化疗方案是经典的5-FU联合DDP，但目前我国临床上已经很少采用这一方案。ESCORT-1^st研究的对照组采用了临床上应用更为广泛的紫杉醇联合顺铂方案。结果显示，即便选择了一个更为有效的化疗方案作为对照，卡瑞利珠单抗联合化疗仍然在OS上取得了具有统计学意义的明显延长。也正是这个研究进一步坚实地奠定了免疫联合化疗作为晚期食管鳞癌一线标准方案的循证基础。

傅剑华教授：卡瑞利珠单抗ESCORT-1^st研究结果已经发表在JAMA杂志。目前已有很多类似药物，但因未能获批限制了临床应用。卡瑞利珠单抗食管癌一线治疗适应症的获批，让医生有了“尚方宝剑”，可以将卡瑞利珠单抗合法地应用于患者了。

杨弘教授：卡瑞利珠单抗食管癌一线治疗适应症的获批对临床实践有巨大影响，给中国广大食管鳞癌患者带来了新希望。我们不仅看到了OS的延长，同时，基于免疫治疗的拖尾效应，其获益应该较为持久，推测将有20%的患者可能因应用这一药物实现长期带瘤生存和较好的生活质量。免疫治疗在短短数年内在多个瘤种包括食管癌这个高发肿瘤带来了巨大的颠覆，过去20年中药物发展领域最热的是靶向治疗，但对食管癌有效的靶向治疗屈指可数，但是食管鳞癌对免疫治疗的敏感给患者带来了曙光。

目前免疫治疗已经进入食管癌的术后辅助治疗，我推测，未来免疫治疗可能在食管癌综合治疗、新辅助治疗、围手术期治疗等都有较大的作为。食管癌是中国的高发瘤种，能够找到如此有效的利器帮助我们从各个维度总体提升食管癌患者的愈后，确实是一件振奋人心的事情。

傅剑华教授：免疫药物在术后辅助方面会有很好的应用前景。另外就是术前新辅助，国内已在广泛开展小样本II期临床研究。在clinical trial上注册的中国28项研究中，只有4项观察的是同期放化疗加免疫的疗效，其他24项都是免疫加化疗。免疫加化疗的病理完全缓解率（pCR）约为20%左右，而同期放化疗可能达到50%以上的pCR率。相比之下，我比较看好同期放化疗加免疫治疗的作用。目前术前同期放化疗是标准治疗方案，希望国内同行能够联合开展大型Ⅲ期临床试验，验证术前化疗加免疫与术前同期放化疗加免疫在生存获益方面哪个更优越。

杨弘教授：目前临床上绝大部分食管癌病例是局部可手术的，但局部晚期的食管癌患者必须通过MDT进行综合治疗，其标准的治疗方案是基于傅剑华教授牵头的研究提出的术前放化疗联合手术，使局部晚期食管癌患者的5年生存率从既往的35%提升到60%，但这还不够，我们还在想办法进一步延长患者的生存。免疫治疗为我们提供了一个很有作为的方向。

现在国内外就新辅助治疗术前的免疫治疗已有多个小样本Ⅱ期临床研究。如上海市胸科医院李志刚、刘俊教授牵头的“卡瑞利珠单抗联合化疗用于多站淋巴结转移的局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的II期研究(NICE研究)”是近年来十分受到同道瞩目的一个研究，以卡瑞利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗的去放疗方案的pCR达到40%以上，较单纯化疗的pCR有显著提升，让我们看到了免疫治疗在新辅助治疗领域的曙光。

本中心也刚刚完成了一项Ⅱ期临床试验，发现放化疗联合免疫的pCR达到50%以上（数据尚未报道），正在计划开展III期临床实验以明确放化疗联合免疫能否进一步延长患者的OS。

民族企业在这么短的时间内研发出卡瑞利珠单抗这样疗效有保证、安全性令人信赖的产品，并已上市，对我国肿瘤免疫治疗研究发挥了重要的推动作用，我们十分期待恒瑞医药能与国内专家持续开展广泛合作，在各个瘤种的综合治疗方面做出更多高质量的临床研究，进一步促进我国肿瘤事业的发展。

傅剑华教授：良好的团队建设主导了某一个肿瘤中心的治疗水平，为提高食管癌治疗水平，团队当然需要包括外科、放疗、化疗学科，甚至营养、影像、病理等多学科团队，合作开展MDT模式，对不同阶段的患者要有综合考量。

杨弘教授：食管癌治疗水平提高的主要关键是外科、化疗科、放疗科、影像学科、营养科等多学科团队的协作。未来，免疫治疗如何开展，依然是对多学科团队的挑战。免疫治疗是一个对全身各系统器官都有作用的治疗手段，其抗肿瘤效果有泛瘤种性，副作用也有泛器官性，所以，MDT团队应该更加扩大，我们要更新免疫治疗知识储备，拓展与其他专科如风湿科、消化内科、神经内科、康复科，内分泌科同道的合作，更好地处理未来临床可能碰到的问题。