《自然》重磅！科学家发现了促进瘫痪恢复的神经元

脊髓损伤的治疗，既需要相关技术的发展，也需要对运动生物学的深入了解。而神经系统的高分辨率分子图谱，正在为我们提供对脊髓损伤运动恢复的新理解。

脊髓损伤会导致运动和感觉的丧失，尽管完全恢复伤者的活动能力仍似乎是个遥不可及的目标，但科研工作者在脊髓损伤者的运动恢复过程中通过对伤者脊髓进行电刺激，已经使伤者的活动能力得到了实质性的改善，就连完全瘫痪的伤者也能从这种新疗法中获益。

近日，来自瑞士联邦理工大学（EPFL）的 Grégoire Courtine 团队在《自然》杂志上发表了题为 “The neurons that restore walking after paralysis” 的研究论文，作者揭示这种治疗进展背后的神经生物学机制。作者团队首先描绘了脊髓损伤小鼠从瘫痪状态恢复过程中的详细分子图谱，然后利用该分子图谱确定对脊髓损伤运动恢复具有关键作用的一种细胞类型。作者团队确定了对脊髓损伤运动恢复具有关键作用的细胞，该成果将成为未来实现运动功能完全恢复的重要一步。

硬膜外电刺激 (EES) 原本是50多年前开始发展起来的一种止痛方法。EES 主要是通过在肌肉和骨骼之下、在脊髓硬脑膜 (包裹神经系统的最外层膜) 的上方植入含有多个电极的柔性垫片。通过电极提供电流就可以激活脊髓附近的神经元，以及传入和传出脊髓的神经元回路。在脊髓损伤的情况下，这种方法也被证明可用于刺激损伤下方存活的神经元并改善伤者的运动功能。

▲ EEP 原理示意图（10.3389/fnmol.2020.00163）

然而，在使用电刺激疗法治疗瘫痪方面的进展还面临着许多挑战。例如，早期 EES 电极的设计对于特异性激活脊髓中的运动恢复相关部位并不是最优的。此外，EES 设备不能灵活地产生各种刺激模式，而这些刺激模式需要根据伤者个人的需要来支持各种各样的运动。

在过去的十余年间，我们在脊髓损伤修复的技术和对支撑运动恢复方面的生物机制的理解方面都取得了很大进展。其中一个关键的进步就是改进了植入物和刺激方案，这是因为研究者发现，此前的 EES 设计破坏了促进运动恢复的感觉信号。而最新的设计则可以更有选择性地针对脊髓的“背根”区域，该区域包含传递感觉信息的神经元通路，进而有助于伤者的行走。

Grégoire Courtine 团队开展了一项临床试验，对 9 名严重或完全瘫痪的患者开展了电刺激疗法，其中 3名参与者（均为完全瘫痪）接受了新设计的 EES 治疗。在 EES 刺激过程中，所有患者均在机器人支持下立即恢复了部分行走能力；在五个月的 EES 治疗康复后，大多数伤者的负重能力也有了相当大的提高，并且其行走能力也出现了持续的改善。

然而，我们目前尚不清楚 EES 治疗是如何导致神经回路重组，从而使未受损神经元助力恢复运动的。理解 EES 如何重塑脊髓回路可以帮助研究人员开发更有针对性的技术，来帮助伤者恢复行走并有可能使其恢复更复杂的动作。

脊髓是由高度相连的许多不同的细胞类型组成。为了探索不同的细胞类型如何参与 EES 介导的恢复，Kathe 等人建立了小鼠模型用于重现人类 EES 神经康复的许多关键特征。随后，他们对来自单细胞和脊髓切片的组织样品进行了 RNA 测序，从而生成了运动康复过程中几个阶段的基因表达的高分辨率图谱 (图1)。利用这种策略，他们成功捕捉到 EES 介导的康复过程中基因表达的详细变化。

▲ 图1 | 识别帮助恢复行走能力的神经元类型的小鼠模型。

Grégoire Courtine 团队此前还开发了一种分析基因表达数据的机器学习方法，用于识别对生物刺激有反应的细胞类型。Kathe 等人利用这个工具精确定位了腰脊髓中的一种特定类型的兴奋性神经元，在急性和慢性电刺激下都表现出一致而强健的反应性，这些细胞被作者命名为 SC-Vsx2::Hoxa10 神经元。它们是脊椎动物脑干和脊髓中被称为 V2a 神经元的腰椎亚群，这种细胞负责运动和肢体动作的各个方面。目前的研究结果表明，这种细胞类型也可被 EES 激活，并可能在运动恢复中起着关键作用。

为了确定这些 V2a 神经元是否促进了行走的恢复，作者在小鼠身上进行了一系列实验，来检查沉默或激活这些细胞的效果。作者发现脊髓损伤后，沉默这些神经元会损害由 EES 介导的行走恢复，而激活这些神经元（即使没有EES治疗）也能改善小鼠的行走。这些结果支持这样一个模型：即 EES 通过触发 V2a 神经元驱动了脊髓回路的重组，进而促进了运动功能的恢复。更普遍地说，研究结果与以下观点相一致：如果给予适当的刺激并与运动康复训练结合，某些类型的脊髓神经元在受伤后即使失去了来自大脑的信号输入，它们仍然可以被“重新唤醒”，而其重新利用将有助于恢复伤者的运动能力。

作者团队对恢复组织细胞类型的鉴定，是我们在理解 EES 介导的运动康复机制方面的重要进步，但脊髓回路重组的全貌还有待研究。Kathe 等人的数据显示，除了 V2a 神经元还有许多其他类型的细胞对 EES 产生了反应，包括许多抑制性神经元。事实上，这项研究的一个令人惊讶的发现是 EES 刺激与脊髓神经活动的总体减少有关，这表明神经抑制也是运动功能恢复的一部分。不过我们目前还不清楚，EES 对 V2a 神经元的激活如何诱导抑制神经元的变化，以及 EES 如何改变脊髓中的神经动力学以促进运动信号的输出。

另外，在这些神经元的上游还存在着另一个核心问题。脊髓损伤通常会破坏一些从大脑到脊髓的神经通路，导致它们之间的连接方式发生重新组织。如果 EES 治疗改变了 V2a 神经元从大脑接收到的信号，那么识别和调节这些下行通路或许也可能为运动恢复治疗提供另一种途径。

尽管仍然存在很多挑战，但 Kathe 等人建立的详细分子图谱和测序方法，都将作为一种富有价值的研究资源，指导我们对运动恢复基础回路的研究。加快神经恢复的方法学发展，以及建立新的用于控制神经系统特定细胞类型的工具，会让脊髓损伤的靶向和基于神经回路的治疗，展现出更加光明的前景。

参考文献：

[1] Kee Wui Huang, Eiman Azim. Neurons that promote recovery from paralysis identified. 09 November 2022doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-02234-5

[2] Kathe, C., Skinnider, M.A., Hutson, T.H. et al. The neurons that restore walking after paralysis. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05385-7

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