乙肝新药临床试验如何设计？CDE发布征求意见稿

▎药明康德内容团队报道

10月25日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网发布《慢性乙型肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，以进一步规范和指导慢性乙型肝炎（CHB）治疗药物临床试验，并提供可参考的技术规范。本指导原则主要适用于CHB新药的临床研发，不适用于CHB的辅助治疗和预防用药。征求意见时限为自发布之日起1个月（点击文末“ 阅读原文 ”查看征求意见稿全文）。

截图来源：CDE官网

一、概述 

乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是重要的全球公共卫生问题。尽管中国一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率下降至5%~6%，但据此推算仍有约8600万慢性HBV感染者。慢性乙型肝炎（CHB）的临床治疗目标包括：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间；对适合条件的患者，通过有限疗程治疗，追求临床治愈（或功能性治愈），即停止治疗后仍保持乙肝表面抗原（HBsAg）阴性、HBV DNA检测不到、肝脏生化指标正常。

HBsAg清除被认为是停药后肝病持续缓解的最佳预测因素。现有以核苷（酸）类似物（NAs）和/或干扰素（IFN）为基础的治疗可有效抑制HBV复制、延缓疾病进展，但难以达到临床治愈或理想的临床治疗终点。这一未被满足的临床需求正是CHB新药研发的主要目标。

CHB新药临床试验的目的是评价其抗病毒疗效，观察其延缓CHB疾病进展和获得临床治愈的有效性及安全性，并判断对疾病转归和结局（如改善/减少肝硬化、肝功能失代偿、HCC以及肝病相关死亡或肝移植）的影响。

二、临床药理学研究

首次人体研究建议在健康志愿者中开展。除初步探索安全性和耐受性研究外，还可开展药代动力学（PK）和药效动力学（PD）研究、生物利用度研究、食物影响研究等临床药理学研究，目的是评价研究药物的人体耐受剂量范围、PK特征以及暴露/效应关系，为后期临床试验给药方案提供依据。由于CHB多需要长期给药，因此，除非受到试验药物毒性或药理作用禁忌的限制，多次给药耐受性试验给药时间应足够长，直至达到稳态（通常最少连续给药7天），若药物及其代谢物血浓度不能达稳态，则应适当延长。

三、探索性临床试验

探索性临床试验的主要目的是收集新药短期抗HBV活性的数据并进行初步安全性观察，为疗效确证性试验设计中确定给药剂量和给药方案提供依据，并探索适用人群。该阶段多采用随机对照的试验设计。对照组可根据试验目的不同，选择采用安慰剂对照、不同剂量对照或阳性对照。在适宜的情况下，也可采用主方案设计、适应性设计等新颖研究设计方案，但应事先与监管机构沟通。

四、疗效确证性试验

疗效确证性试验目的在于确证研究药物对CHB患者的临床获益，为研究药物获得上市许可提供足够的证据。该章节内容包括：试验设计、入组人群、随机化、分层和设盲、给药方案、疗效终点及评价时间、试验周期、随访评价、统计学注意事项等。

在试验设计部分，根据治疗目标可以将CHB治疗新药分为长期治疗抑制病毒药物和有限疗程治疗药物。总体上由于CHB自然病程的异质性，建议进行随机、双盲、对照试验来确定疗效。但长期治疗抑制病毒的新药和有限疗程治疗的新药临床试验，建议采用不同的试验设计。

在入组人群方面，在新药临床试验中，应根据拟开发的适应症，对临床治疗的目标人群进行明确定义，并以此清晰定义入排标准，从而保证受试人群尽可能接近临床治疗目标人群。CHB的疾病定义、诊断标准应符合当前学术界共识。

五、其他需要关注的问题

该部分内容包括：新药的联合用药研究、临床病毒学注意事项、停药后复发、耐药性的发生、特殊人群研究和安全性评价等内容。

欲知更多详情，可点击文末“阅读原文”查看征求意见稿全文。

参考资料：

[1] 关于公开征求《慢性乙型肝炎治疗药物临床试验技术指导原则》意见的通知 . Retrieved Oct 25 , 2022. From  https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/f743db983c7e7e26433cc3740b8d87 1c

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