尼达尼布研发故事：让肺纤维化有药可治 | 老梁说药

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关键词：药研发

资讯来源：研发客

发布时间： 2021-10-27

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撰文|梁贵柏

一张触目惊心的肺部CT片呈现在医生的面前：患者的肺部组织呈蜂巢状，看起来就像是一个“网状肺”或“丝瓜筋肺”。

2010年底，年过7旬的郑老伯在例行体检时被确诊为特发性肺纤维化患者。医生告诉郑老伯及家人，这种病无药可治，只能自行在家休养。因为发现得早，当时郑老伯的生活质量暂时还没有受到多大的影响。但是几年后，郑老伯的病情加重了，活动能力严重丧失，几乎不能出门，只能躺在病榻上，整夜不停地咳嗽，度日如年。

在没有特效药的时代，特发性肺纤维化患者被确诊之后的中位生存期仅2~3 年，5年生存率低于30% ，被称为“不是癌症的癌症”。

转机发生在2019年。在医生的推荐下，郑老伯开始服用一款刚刚在中国大陆上市不久的创新药物。这让郑老伯重燃希望，积极与医生配合，坚持按时用药，症状得到很大改善。如今他不但能自己上下楼，还坚持每天出门散步、锻炼，笑容在郑老伯脸上得以重新绽放。

这款新药就是我们这个故事的主角——勃林格殷格翰公司研发的治疗特发性肺纤维化的创新药尼达尼布（nintedanib）。

不是癌症的癌症

纤维化（fibrosis）是一大类疾病的总称，它可以发生在几乎所有人体组织中，但在那些经常暴露于外部环境、容易受到化学和生物损伤的器官和组织中尤为常见，例如皮肤、肺、肠胃道、肾脏和肝脏。这些病变为纤维化的组织和器官会逐渐失去正常的功能，严重影响患者的生活质量，直至危及生命。

以肺纤维化为例，纤维化组织失去了原有的弹性，使得呼吸时肺部的扩张和收缩变得越来越困难，肺活量随之减小，患者的活动能力会严重衰弱。

其实，纤维化本身是有非常重要的生理功能，是我们身体用来限制和修复损伤的临时“措施”。比如我们的皮肤被利器割破了一个小口子，在很多情况下，流出的血液接触到外部的空气之后会自动凝固结痂，阻止血液的继续流失。伤口愈合之后，这个纤维化的疤痕会自行脱落，这个有效的临时“措施”就完成了。

如果这种损伤发生在我们身体的内部，比如由于吸烟或者是空气污染，某些有害的化学物质造成了肺部的损伤，产生炎症，那么人体的正常修复功能，也会用纤维化的方式将这些受损伤的部位包裹起来，限制它们对周围组织的进一步扩散，然后逐步将这些临时性的纤维化疤痕吸收和消化掉，使肺功能恢复正常。

但是，如果肺部的损伤-炎症-修复的循环持续不断地发生，有可能会导致不可逆的肺泡壁重塑（remodeling），也就是肺组织的永久性结构变化，肺纤维化疾病开始了。

肺纤维化可能原发于肺部，也可能由全身性免疫疾病累及肺部，形成肺纤维化，如类风湿关节炎、皮肌炎、系统性红斑狼疮、干燥综合症等。

有一类呈进行性发展的肺纤维化疾病，这类型的肺纤维化可能进展较快，在数年内就可能会导致患者死亡，甚至比很多癌症患者的生存期更短，并且病因不明，这种疾病就是特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）。特发性肺纤维化里的“特发性（Idiopathic）”一词的意思是“原因不明”，所以“特发性肺纤维化”也就是“原因不明的肺纤维化”。在特效药出现之前，患者被确诊特发性肺纤维化之后的中位生存期仅2~3年，5年生存率低于30% 。

是什么原因造成这种不可逆的纤维化进程，最终出现临床症状目前尚不清楚。IPF 患者通常是中年人，年龄在 40 至 70 岁之间，但是大约三分之二的 IPF 患者就诊时年龄已经超过 60 岁，诊断时平均年龄为 66 岁。

在中国、欧盟、美国和日本，IPF都被定义为罕见疾病，患病率为每十万人中有2~29个病例。目前美国患者人数超过 25万，而且呈上升趋势，每年诊断出的新病例超过5万。中国特发性肺纤维化的发病率尚未有已经公开的大型流行病学研究数据，但在中国官方公布的第一批罕见病目录中，IPF已被纳入其中。

虽然发病的原因不明，但是我们知道某些因素会增加 IPF的风险，比如与从未吸烟的人相比，现在和以前的吸烟者更容易患上 IPF。家族病史也是一个危险因素，每 20 名 IPF 患者中约有 1 人有另一名家庭成员患有此病。有迹象表明，某些病毒感染（比如SARS）、工业污染等也可能是与 IPF发病相关的危险因素。

根据肺纤维化官网的信息，肺纤维化最常见的症状是干燥、持续的咳嗽和呼吸急促。但是在疾病的早期，症状可能很轻微，甚至感觉不到。随着肺部形成更多的疤痕组织，症状会恶化。呼吸短促最初发生在运动时，但随着疾病的进展，患者在参加日常活动时可能会呼吸困难，例如淋浴、穿衣、打电话甚至吃饭。由于血液中缺氧，一些肺纤维化患者也可能出现“杵状指”，指甲下的肉变厚，导致指甲向下弯曲，但这不是肺纤维化或特发性肺纤维化所特有的，也可能发生在肺、心脏和肝脏的其他疾病中。

长期以来，特发性肺纤维化无药可治，受到医药界的普遍关注。

值得尝试的新适应症

德国南部里斯河畔的比伯拉赫（德语：Biberach an der Riß）是巴登-符腾堡州（Baden-Württemberg）的一个镇，坐落在美丽的蓝色多瑙河（Danube）与博登湖（Lake Constance）之间。著名跨国药企勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的一个主要的研发中心就设在这里。

位于比伯拉赫的勃林格殷格翰研发中心

新世纪来临之后的一天，勃林格殷格翰的呼吸道疾病研究部新来了一位研究生，他的论文课题是建立和验证啮齿类（鼠类）动物肺纤维化的疾病模型，然后用这个动物模型去评估公司内部一个代号为BIBF1120的小分子候选药物。

在1980年代，大药企招研究生和博士后是很常见的。当时，分子生物学和生物工程技术领域都有很多新的突破，而传统制药人员的知识更新、接受和应用最新实验技术都出现了滞后。由于全职科研人员的新老交替不可能在短时间内完成，招收研究生和博士后则可以在很大程度上弥补这个缺陷，为制药公司快速引进新技术、进入新的疾病领域创造了条件。

到了1990年代，药企科研团队的新老交替基本完成，一度很流行的药企研究生和博士后项目不再受到重视，药企的研发部门里的研究生和博士后只有零零星星的几个，到了2000年之后就基本上看不见了。

那么勃林格殷格翰研发中心这个新来的研究生又是怎么回事呢？

当时，整个制药界资源主要都集中在了癌症药物项目的开发上，勃林格殷格翰也不例外。在众多的癌症药物项目里，有一个代号为BIBF1120的候选药物已经进入临床试验阶段，其主要适应症为肺癌。这个项目引起了几个专家的注意。

从当时发表的文献看，BIBF1120的作用机理有可能对肺纤维化发生作用。而且另一个刚刚上市的药物伊马替尼（lmatinib），就是那个因为电影《我不是药神》而出了名的格列卫（Gleevec或Glivec），不仅可以在动物模型实验中减轻石棉（asbestos）诱导的小鼠间质性肺炎，也可以减轻博来霉素（bleomycin）诱导的小鼠肺纤维化。勃林格殷格翰的BIBF1120与格列卫的作用机理是相同的。

因为机理相同，项目团队的专家们觉得可以一试，但是公司的管理层却有些顾虑。为什么呢？

因为新药研发，尤其是全新机理的药物研发，长期以来的成功率一直徘徊在10%左右，贸然下注十有八九是会打水漂的。分子生物学和生物工程技术领域的突破不但没有像预期那样大幅度提升成功率，反而使得研发项目的资源投入越来越高，公司的决策当然也就越来越谨慎。勃林格殷格翰此前未研究过肺纤维化疾病，公司内部可用于概念验证的动物模型也没有，所以如果要上马，就必须从头做起，时间上也是一个相对长期的投入，再加上财务上也超出了公司配比的预算。

这时，项目组专家想到了一个好办法，那个几乎已经被遗忘的研究生计划可以派上用场了。研究生计划属于一个独立的公司财务预算，与项目和人员的投入都没有直接关系，虽然钱不多，但招收和支持一两个研究生足够了，而这个高风险的新机理概念验证从所需的时间和科研的新颖性上讲，也挺适合作为博士论文的课题。

就这样，为了验证一个有一线希望的可能性，一位年轻的研究生在勃林格殷格翰的博士论文研究开始了。

初见成效的模型研究

虽然直接的致病途径尚不明确，但肺纤维化的形成机理应该是肺泡上皮细胞损伤和修复的失调和重塑。

许多促纤维化介质，包括血小板衍生生长因子 (PDGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF) 和转化生长因子-β（TGF-β）等都有可能在 IPF 的发病机制中起重要作用。而上文提到的候选药物BIBF1120 是一个小分子，最初被设计为抗血管生成药物（anti-angiogenic drug）用于治疗癌症，当时已经进入了用于癌症的临床开发，适应症包括非小细胞肺癌、结直肠癌和卵巢癌。^[1]这个分子靶向的受体正是那些可能与肺纤维化相关的受体血管内皮生长因子（VEGFR）、FGFR 和 PDGFR，这也就是为什么项目团队的专家一致认为应该把它放进纤维化的动物模型中去试一试。

如果我们在啮齿类动物（最常见的是小鼠和大鼠）的肺部先人为地引起一定程度的损伤，几天之后就可以在其肺组织切片中观察到相当程度的纤维化，这就是所谓的“肺纤维化动物模型”，可以用来研究各种不同的药物和治疗方法，其中最常见的是由博来霉素诱发的啮齿类肺纤维化模型。

博来霉素是一种天然的糖肽类化合物，被列入世界卫生组织的基本药物标准清单，可用于多种癌症的治疗。博来霉素的一个主要副作用就是可能会引起炎症而出现纤维化。将一定量的博来霉素喷入小鼠或大鼠的气管，这些实验动物的肺部受到刺激后引起炎症，而炎症持续几天之后，就会出现纤维化。因为博来霉素诱发纤维化的病理学与人类 IPF 相似，所以这个模型在IPF药物研发中有着不可替代的作用。

在公司科研人员的帮助和支持下，经过这位研究生几年的努力，被业界视为“金标准”的啮齿类肺纤维化模型在勃林格殷格翰建成了。用已知的化合物做了稳定性和可重复性的验证之后，项目团队将候选药物BIBF1120在这个模型中进行了抗纤维化作用的评估，获得了令人兴奋的结果：BIBF1120相当有效地抑制了实验动物的肺纤维化，与先前项目组专家的预测是一致的。^[1]

动物模型研究初见成效，给项目组带来了新的希望。是否要继续投入资源，开发这个癌症候选药物的IPF新适应症这个大问题又重新排上了公司决策团队的议事日程。

尽管有了新的临床前实验结果，但是继续推进这个新适应症仍旧有相当大的风险。博来霉素诱发的肺纤维化动物模型虽然类似于 IPF，但是两者在基础层面的确切病理还是有很大区别的，而且当时已经有不少候选药物在动物模型中有效果，但是在人体临床试验中却没有显示对IPF的效果。比如前面提到的伊马替尼，虽然也在动物模型中观察到了效果，但是在 96 周的 IPF 和轻中度肺功能受损患者的Ⅱ期临床试验中，并没有改善生存或肺功能。

为了达成共识，公司请来了全球纤维化疾病研究和治疗方面的权威人士，组成了一个咨询团队，对于是否应该开展将BIBF1120用于IPF治疗的临床试验进行了头脑风暴，把成功的利好和失败的损失都做了权衡。最后的主流意见是：虽有风险，但值得一试，因为当时未满足的临床需求是显而易见的，广大的IPF患者都盼望有确实疗效的新药。最后，公司管理层拍板，继续推进BIBF1120在肺纤维化领域的研发。

原先的“一线希望”终于变成了大家都看好的“很有希望”。

谨慎乐观的临床试验

因为BIBF1120的癌症适应症已经进入临床试验阶段，患者的耐受性、安全窗口以及人体的药代动力学参数也基本确立，用于治疗IPF的适应症可以直接进入Ⅱ期临床试验。

就这样，试验药物BIBF1120被交接到了临床团队的手里，谨慎但却乐观的Ⅱ期临床试验“TOMORROW”在2007年开始了。这是一项为期 52 周的随机、安慰剂对照、剂量探索试验，入组了428 名IPF 患者。主要终点是用力肺活量（forced vital capacity，缩写FVC，一种衡量肺功能的常用临床指标）的年下降率，次要终点包括急性加重、生活质量（使用圣乔治呼吸问卷 [SGRQ] 统计）和总肺活量等。^[2]

上文我们讨论了动物模型的实验结果。做啮齿类动物实验，最终的结果可以通过病理切片来分析。但是，人体临床试验就不一样了。人体肺组织的大面积病理切片是不可能的，即使小面积活体采样检验也有很大的难度。因为活体采样是创伤性介入（俗称“穿刺”），会给受试者造成伤痛，让人难以忍受，所以多点采样有悖伦理。而肺纤维化的病灶并不是均匀分布的，不同采样点的纤维化程度差别可能很大，由此得到的分析结果就不一定能反映真实的病情，以及试验药物的治疗效果。

这样一来，无创的影像学分析在各种内脏器官纤维化的病理学研究中就显得非常重要了。

近年来，影像技术在许多方面取得了突破。在传统的X光片基础上，发展出了CT扫描、超声波成像和磁共振造影等先进的影像技术，对于纤维化疾病的诊断已经进入了实用阶段。但是目前这些影像技术对于各种纤维化组织的分辨率和反差都不够高，只能定性地诊断纤维化疾病，或者半定量地分析纤维化的程度，把患者大致分类成轻度、中度或严重纤维化。对于纤维化的临床研究，这样的精准程度是不够的，目前只能作为辅助的分析方法。

纤维化临床研究的主要方法是更传统的肺功能测定（spirometry），也就是我们常说的肺活量测定。肺纤维化的显著特征是肺功能不断减小，造成患者的供氧不足。如果能提高患者的肺功能，或者减缓肺功能的衰减，将有助于提高患者的生活质量，也是肺纤维化治疗希望取得的结果。具体作为可重复、可比较的临床研究数据，业界定义了“用力肺活量”。这是指尽力最大吸气后，尽力尽快吐气所能呼出的最大气量，用以衡量肺通气能力。

2010年，这个被称为“TOMORROW”的Ⅱ期临床试验结果揭晓了。将全部数据汇总和分析之后，临床团队得出了这样的结论：这个试验药物的治疗效果在所有分析中是一致的，它对减缓 IPF 患者的疾病进展是有益的。与安慰剂相比，每天服用 2 次 150 毫克的 BIBF 1120的受试者肺功能下降减缓、急性突发事件减少，生活质量得以维持。^[2]

新药尼达尼布（原代号为BIBF1120）诞生了。

令人瞩目的创新药物

基于TOMORROW临床试验的正向结果，一系列评估尼达尼布在包括IPF在内的数个肺纤维化及其相关适应症的Ⅲ期临床试验陆续开展了。

在两项为期 52 周的全球多中心（包括中国大陆）的随机双盲 Ⅲ期临床试验（INPULSIS-1 和 INPULSIS-2）中，共有 1066 名受试的患者以 3:2 的比例随机分配接受尼达尼布或安慰剂，以评估与安慰剂相比，每天两次 150 毫克尼达尼布在特发性肺纤维化患者中的疗效和安全性。^[3] 其结果显示，服用尼达尼布能显著减缓肺功能的下降。FVC年下降率约为使用安慰剂的对照组患者的50%左右，使之成为首个机理明确的靶向治疗药物。接受尼达尼布治疗的受试患者与接受安慰剂治疗的对照患者相比，FVC大幅下降（≥10%预测值）或死亡的风险减少了40%。^[4] 受试患者的生活质量有了明显的提高，经专家认定的确诊或疑似急性加重事件发生的风险显著降低达68%。

受试者在 INPULSIS 试验中完成 52 周治疗期之后，可以在扩展的临床试验 INPULSIS-ON 中接受公开标签的尼达尼布治疗，旨在评估尼达尼布的长期疗效和安全性。在完成 INPULSIS 试验的 807 名患者中，734 名 (91%) 接受了 INPULSIS-ON 治疗。其中430 名 (59%) 患者在 INPULSIS 中服用了尼达尼布并在 INPULSIS-ON 中继续使用尼达尼布，304 名 (41%) 在 INPULSIS 中服用了安慰剂然后在 INPULSIS-ON 试验中开始服用尼达尼布。试验的结果表明，尼达尼布通过减缓用力肺活量的下降速度来减缓疾病进展，在长期使用中具有可控的安全性和耐受性，没有新的安全问题，可用于特发性肺纤维化的长期治疗。

系统性硬化病相关间质性肺病(Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease，缩写SSc-ILD)是系统性硬化病的一种常见表现，也是系统性硬化病相关死亡的主要原因。尼达尼布作为一种酪氨酸激酶抑制剂，已被证明在系统性硬化症相关ILD 的临床前模型中具有抗纤维化和抗炎作用。名为SENSCIS的为期52 周的临床研究是目前尼达尼布针对SSc-ILD患者规模最大的随机对照试验，覆盖包括中国大陆在内的32个国家和地区，纳入了576例患者。^[5]主要终点是用力肺活量的年下降率，关键次要终点是改良的 Rodnan 皮肤评分和圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 评分相对于基线的变化。结果显示：与安慰剂相比，尼达尼布可减缓系统性硬化病相关间质性肺疾病（ SSc-ILD ）患者的肺功能下降。接受尼达尼布治疗的SSc-ILD患者肺功能年下降率相比安慰剂组患者延缓了44%。

尼达尼布是全球首个也是目前中国大陆唯一获批用于系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）的药物，其标志着系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）患者走出了无药可医的困境，对于该病的治疗具有里程碑式的意义。

部分纤维化性间质性肺疾病患者尽管接受激素和免疫抑制剂治疗，但肺纤维化仍然会进展，业内将具有这个特性的疾病统称为具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病(Chronic Fibrosing ILDs with a Progressive Phenotype)，或称为进行性纤维化性间质性肺疾病(Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases，缩写PF-ILD)。名为“ INBUILD”的临床试验就是用以研究尼达尼布对排除IPF之外的具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者的疗效和安全性的。^[6]这是一项全球多中心的Ⅲ期临床试验，在包括中国大陆在内的15个国家有153个试验点。结果显示，服用尼达尼布的患者相比服用安慰剂的患者，肺功能FVC年下降率减缓57%，安全性与先前的几项临床试验结果相似。

这三项临床试验的结果均发表于《新英格兰医学杂志》[4、5、6]。目前，尼达尼布已在80多个国家获批用于治疗特发性肺纤维化，并于2015年被纳入国际IPF治疗指南；70多个国家获批用于治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD），60多个国家获批用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的治疗。

值得一提的是，上述三项全球临床研究均有中国大陆的患者参加，尼达尼布这三个适应症也先后在中国获批，并于2016年被纳入中国IPF诊断和治疗专家共识。在2020年，尼达尼布治疗特发性肺纤维化和系统性硬化病相关间质性肺病被纳入国家医保报销目录。

值得期待的健康生活

特发性肺纤维化是一种严重影响患者生活质量的退行性疾病，如果不加以长期规范管理，会造成呼吸困难、活动受限，甚至比很多癌症患者的预后生存期更短。

除了戒烟和远离污染严重的环境，早发现、早治疗是应对特发性肺纤维化的最好方法。如何能尽早发现IPF？当出现比如缺氧、活动时呼吸困难、干咳、气短、体重突然减轻、嘴唇发紫以及杵状指等症状出现时，就应当及早到医院呼吸科就诊，临床上医生会通过高分辨率CT来进一步确诊。对有全身性免疫疾病的患者，更是需要密切关注疾病是否蔓延到肺部，可以考虑定期去医院做肺部检查，以便及早确诊、尽早用药。

最新的研究结果显示，即便经过激素和免疫抑制剂等药物治疗，部分患者的肺纤维化仍会持续进展，导致肺功能持续下降、肺部瘢痕增多。但可以肯定的是，这种疾病恶化是可以被延缓的，患者的生活质量也会得到改善，条件是必须接受长期、规范的抗纤维化治疗，定期去医院随访，随时监测病情进展，尽可能减少因发生急性加重而造成的快速、不可逆进展。

以尼达尼布为代表的抗纤维化创新药物为规范治疗肺纤维化提供了新的有效手段。我们有理由相信，在医生和药物的帮助下，会有越来越多的像文章开头提到的郑老伯那样的特发性肺纤维化患者能及时调整心态，积极乐观地面对疾病，过上值得期待的健康生活。

2021年10月于新泽西

参考文献

[1] Lutz Wollin, Eva Wex, Alexander Pautsch, Gisela Schnapp, Katrin E. Hostettler, Susanne Stowasser and Martin Kolb, Eur Respir J., 2015, 45(12), 1434-1445.

[2] Luca Richeldi, Ulrich Costabel, Moises Selman, Dong Soon Kim, David M. Hansell, Andrew G. Nicholson, Kevin K. Brown, Kevin R. Flaherty, Paul W. Noble, Ganesh Raghu, Michèle Brun, Abhya Gupta, Nolwenn Juhel, Matthias Klüglich, and Roland M. du Bois, New Engl. J. Med., 2011, 365(12), 1079-87.

[3] Luca Richeldi, Roland M. du Bois, Ganesh Raghu, Arata Azuma, Kevin K. Brown, Ulrich Costabel, Vincent Cottin, Kevin R. Flaherty, David M. Hansell, Yoshikazu Inoue, Dong Soon Kim, Martin Kolb, Andrew G. Nicholson, Paul W. Noble, Moisés Selman, Hiroyuki Taniguchi, Michèle Brun, Florence Le Maulf, Mannaïg Girard, Susanne Stowasser, Rozsa Schlenker-Herceg, Bernd Disse, and Harold R. Collard, New Engl. J. Med., 2014, 370(22), 2071-82.

[4] Ganesh Raghu, et al. Am. J. Respir. Critical Care Med., 2016,193, A2693.

[5] Oliver Distler, Kristin B. Highland, Martina Gahlemann, Arata Azuma, Aryeh Fischer, Maureen D. Mayes, Ganesh Raghu, Wiebke Sauter, Mannaig Girard, Margarida Alves, Emmanuelle Clerisme‑Beaty, Susanne Stowasser, Kay Tetzlaff, Masataka Kuwana, and Toby M. Maher, New Engl. J. Med., 2019, 380(26), 2518-28.

[6] K.R. Flaherty, A.U. Wells, V. Cottin, A. Devaraj, S.L.F. Walsh, Y. Inoue, L. Richeldi, M. Kolb, K. Tetzlaff, S. Stowasser, C. Coeck, E. Clerisme‑Beaty, B. Rosenstock, M. Quaresma, T. Haeufel, R.-G. Goeldner, R. Schlenker‑Herceg, and K.K. Brown, New Engl. J. Med., 2019, 381(18), 1718-27.

作者简介

贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。

总第1436期

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