申报资料“复盘经验”之于研发细节的几点启发

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关键词：研发

资讯来源：药事纵横

发布时间： 2022-05-26

申报资料在药品研发中呈现的一方面是周期性的浓缩，另一方面是药品注册的准入条件。无论是IND、NDA还是ANDA首先需要呈现在CDE老师面前的都是申报资料中的内容。从某种程度上讲，申报资料可以作为药品研发的顶层设计指导研发的全程，同时，形成申报资料行之有效的方式为边研发边撰写。但是，往往因为研发工作的繁杂，无法同步申报资料，申报资料的撰写会安排到研发的中后阶段，而此时撰写就需要去复盘研发的全过程，也正是这样的复盘过程会暴露出一些容易被忽视的研发细节。本文结合申报资料撰写中的“复盘经验”对于研发细节的启发进行了系统性的盘点，希望可以为研发过程中的同行给予一些有帮助的提示。

本细节的关键词为“照片或扫描件”留存：以ANDA举例，在研发之初，需要应用参比制剂进行反向工程研究，本部分研究内容也会撰写在3.2.P.2产品开发下制剂中的参比制剂解析中。在研发最后，稳定性研究中需要与参比制剂共同放样进行自制样品与参比制剂的稳定性对比研究，本部分研究内容也会撰写在3.2.P.8稳定性中，那么，研发过程中就需要对参比制剂进行采购，一般的公司结构都是研发、采购和财务分开运营的模块儿，但是在申报资料复盘中会发现，附件一的模块10需要对照药的来源信息相关附件，而附件中的内容需要提供资料中涉及的参比制剂的照片、供应商的资质文件、COA、合同和发票的信息。因此，研发人员在研发过程中需要关注的第一个细节就是领取自己的物料同时，记得留存相关的文件资料的照片或扫描件，避免在最后撰写资料中存在不必要的信息溯源的难题。此处以参比制剂为例，相关的对照品、原料药和包材的采购同样需要关注这个细节。

本细节的关键词为“阶段性总结”：以ANDA的质量控制为例，在申报资料中这部分3.2.P.5的撰写复盘中相对难点在于分析方法的开发与拟定。研发人员在研究过程中思维习惯性的以结果为导向，忽视了过程中的关键信息，而复盘时候会造成回忆录断片。因此，需要研发周期中的方案和对应的报告是必不可少的，至少在复盘的时候会理清曾经的思路，特别是研发系统不稳定的公司，一个项目下来经历了很多人员，每个人的原始记录不能完全复原当时的研究思路，所以阶段性的总结成为了研发中的必要细节之一。

本细节的关键词为“风险管理”：风险分析无论是在制剂的工艺开发中，还是质量标准的拟定中均发挥着重要的作用。以ANDA的工艺开发为例，确定QTPP之后，在工艺考察之前可以通过工艺步骤对产品CQAs的风险分析评估，确定控制风险的考察方案，进而有序开展工艺研究，一方面可以提高研究的效率，另一方面可以保证产品的质量。风险管理在质量标准拟定中同样发挥重要作用，如有关物质中的杂质限度的拟定，进口注册标准，ICH的Q2等相关参考标准存在不同，在限度拟定中理应从严，但是同时需要结合产品的稳定性数据与参比制剂的数据综合进行风险评估与考量。

本细节的关键词为“超链接”：试验台账随手写是研发人员的基本科研素养，但是紧张的试验过程也难免会造成不必要的疏漏，如果在试验之初就建立系统化的超链接就会在一定程度上避免这样的缺漏，同时在申报资料复盘时候也会轻易的通过研发现场的自查，以下图举例说明一下超链接的雏形。

本细节的关键词为“B计划”：药品的研发过程是由无数次的试验构成的，那么试验自然存在诸多的不确定性和意外的发生，因此，处方研究、工艺开发或者是方法开发等试验均需要在设计方案之初充分的安排好B计划，也就是在方案设计的同时问自身一句，如果失败了呢，是继续其他条件，还是选择其他的试验方法达到相同的试验结果。因此，研发细节中的B计划尤为重要，可以给研发过程节省大量的时间，这样就可以为注册申报抢占一定的时间，特别是ANDA这样需要抢时间的项目，更是需要注重B计划这个细节管理。

本细节的关键词为“技术转移”：技术转移作为药物研发过程中的关键阶段，也是最容易暴露问题的阶段，无论是工艺转移还是方法转移，都会或多或少的出现各种不同的问题。比如，方法转移，采取三批对比检验的转移方式，接受方就是得不到转出方的相同的试验结果，那么接收方就容易怀疑转出方的方法的可靠性，转出方就更愿意相信是接收方的操作带来的误差。可是，方法转移是关键，无休止的争论不能解决实际的问题，所以针对耐用性苛刻的条件，转出方需要抓住细节，不要认为平时的操作都是常规的，哪怕是润洗进样瓶这样简单的操作也是需要严格在标准操作规程中的，这样可以大大的提高转移的成功率，推进技术转移。同样的工艺转移的问题也是层出不穷，车间内的工作更愿意按照规程按部就班的执行，因此，工艺人员需要在中试过程中通过每个工序的必要的取样考察关键指标来具体化如搅拌的时间，控制的温度，即使一些非必要的关键参数，同样需要具体到操作规程中，或者在培训中做出明确的交代，避免一些不必要的偏差，同时也避免造成是工艺失败还是操作误差的原因无法判别的尴尬。

本人基于申报资料撰写中对研发过程的复盘经验思考之后，获得了以上几点研发细节的启发，药品的研发过程是在法规和指导原则下，充分的对其安全性、有效性和质量可控性进行研究的过程，是一个统筹和分解的过程，其中的细节远不止本文中列举的这些，而决定效率和质量的往往是这些研发细节的处理方法，因此，希望广大同行可以共同探讨关于研发细节的更多关注点，避免一些不必要的研发弯路。

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