【2876】中国肝癌患者一线优选： 信迪利单抗联合贝伐珠单抗“双达”方案 一线治疗不可切除或转移性肝癌适应证正式获批

               

任正刚  教授 

复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科主任  主任医师  博士生导师

中国临床肿瘤学会放射介入专家委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委

上海市抗癌协会理事

               

陈敏山  教授 

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任

主任医师  博士生导师

中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
广东省医学会肝癌分会主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会荣誉主任委员
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员
香港中文大学求佳外科客座教授

               

孙惠川  教授

复旦大学肝癌研究所副所长

复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任

中国抗癌协会肝癌专委会候任主任委员，青委会主任委员

中国抗癌协会肿瘤转移委员会副主任委员

中国微循环学会肝脏微循环专业委员会 副主任委员

中国医师协会肝癌专业委员会常委

中国医师协会肝脏外科学组秘书

上海市肿瘤靶分子学会副主任委员

上海市优秀学术带头人

上海市领军人才

国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017&2019版撰写专家委员会秘书长

任正刚教授：肝癌具有早诊难、进展快、预后差的特点。晚期肝癌一线治疗选择中，经典药物是索拉非尼，但客观缓解率（ORR）低、耐药等问题令其疗效达到瓶颈。免疫时代的到来为晚期肝癌治疗带来了新思路。但是免疫“单打独斗”Ⅲ期临床研究如ChekMate 459、KEYNOTE-240都未达到预设终点。免疫单药疗效似乎有限，联合是否可以？

 肝脏本身是具有较强免疫耐受的器官，在肝细胞癌（HCC）发展过程中，PD-1/PD-L1免疫检查点表达增高，使正常T细胞不能识别杀伤肝癌细胞，肝癌组织丰富的新生异常血管拟态导致了缺氧、免疫抑制的微环境。免疫联合抗血管生成兼具释放T细胞抗肿瘤的活性、改善免疫抑制微环境的作用，从而发挥协同增效的作用。

达伯舒^®（信迪利单抗）和达攸同^®（贝伐珠单抗）就是典型的PD-1抑制剂联合抗血管生成的联合方案。该适应证的批准是基于一项全球首个获得阳性结果的PD-1抑制剂联合疗法一线治疗不可切除或转移性肝癌的Ⅱ/Ⅲ期研究（ORIENT-32）。ORIENT-32研究是在中国人群中进行的PD-1抑制剂联合方案一线治疗不可切除或转移性肝癌的随机、开放性、对照的Ⅱ/Ⅲ期研究，其中Ⅲ期研究共入组571例初治的不可切除或转移性HCC患者，2∶1随机接受PD-1抑制剂信迪利单抗联合贝伐珠单抗或索拉非尼单药治疗。入组人群中94.5%是HBV相关肝癌，65%以上的患者曾经接受过经导管动脉栓塞化疗（TACE），更符合中国患者特征。数据截止时，信迪利单抗联合方案组的各疗效终点均显著优于索拉非尼，两组的中位总生存期（mOS）分别为未达到和10.4个月，死亡风险显著降低43%；中位无进展生存期（mPFS）分别是4.6个月和2.8个月，疾病进展风险显著降低44%。本次适应证的获批，达伯舒^®（信迪利单抗）和达攸同^®（贝伐珠单抗）可以说是有“理（协同作用机理）”有“据（Ⅲ期研究数据）”。

陈敏山教授：中国新发肝癌占全球55%，考虑到中国肝癌人群乙肝高危因素的特殊性，在樊嘉院士带领下，肝癌专家团队协助国家卫健委制订了《原发性肝癌诊疗规范（2017版、2019版）》，指南汇集最新循证医学证据，同时我们也发布了《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》等系列专家共识，为肝癌规范化诊疗提供科学指导。

从现有临床数据看，免疫联合抗血管生成可以为患者带来显著的生存获益，对于肝癌这种恶性度较高、患者生存期较短的肿瘤，患者获得长生存的机会可能只有一次，一线治疗方案的选择在全程管理过程中占有重要地位。继今年NCCN指南一线优先推荐免疫联合贝伐珠单抗后，国内的《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》及抗癌协会的《肝癌多学科综合治疗专家共识》均推荐“双达”方案信迪利单抗联合贝伐珠单抗用于晚期肝癌的一线治疗。

在我国，由于客观历史原因，肝癌的疾病负担远远高于其他国家。我国肝癌患者大部分属于病毒源性肝癌，大多数患者都存在基础肝病，抗肿瘤治疗更会让一个家庭“雪上加霜”。信迪利单抗联合贝伐珠单抗的“双达”方案在肝癌一线适应证的获批后，联合北京康盟基金会患者慈善项目的价格优势，切实减轻患者经济负担，惠及更多肝癌患者。

近年来肝癌诊疗迅速发展，规范化的多学科诊疗模式（MDT）已经被证实是提高恶性肿瘤治疗效果的重要手段，因此，我们应该重视以外科治疗为主，结合其他治疗手段如靶向和免疫治疗的综合治疗，尤以信迪利单抗为代表的免疫治疗目前是晚期肝癌一线治疗中唯一获批的PD-1抑制剂联合方案，助力进一步提升肝癌患者的治疗疗效和延长生存期。

孙惠川教授：由于肝癌的化疗和靶向治疗存在瓶颈，所以免疫药物出现后，我们在临床实践中也尝试各种免疫联合方案包括免疫联合抗血管生成治疗。临床应用时，我们要综合考虑药物的适应证、患者的肿瘤负荷、经济承受能力以及对方案持续应用的依从性。

按照最新的指南推荐，免疫联合抗血管生成方案是晚期肝癌的一线优选。目前，国家卫健委原发性肝癌诊疗规范（2021版）正在修订中，“双达”方案的获批也为肝癌诊疗规范的一线治疗推荐补充了有力武器。免疫联合抗血管生成药物具有较高的ORR，克服了靶向治疗单药ORR偏低的缺点。同时，如何延长肝癌患者的生存期是临床治疗的巨大挑战。在ORIENT-32研究中，“双达方案[达伯舒^®（信迪利单抗）联合达攸同^®（贝伐珠单抗)]”在延长不可切除或转移性肝癌的无疾病进展生存时间的同时显著延长了患者的总生存，目前研究还在随访中。

除了提高疗效，实现长生存，安全性也是我们临床决策的重要考量因素。ORIENT-32研究结果显示信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3~4级治疗相关不良反应（TRAE）发生率和索拉非尼类似，方案耐受性良好，同时对比其他免疫联合方案，3~4级TRAE发生率更低，安全性更好。这一点对于肝癌患者的长期用药来说，非常有意义。

另外，中国肝癌患者有70%在诊断时已经属于中晚期，错失手术治疗机会。众所周知，外科手术在肝癌治疗中的地位非常重要，如何将不可切除的肝癌转化为可手术切除的肝癌，从而更好实现患者的长期生存是我们的关注点。免疫联合方案提高ORR，同时具有较低的副反应，这或许可以帮助外科医生实现更多的转化切除。

今年发布了《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》，专家充分达成共识：以免疫联合方案包括信迪利单抗联合方案的术前转化治疗可使患者肿瘤降期，重新获得手术的机会。对于肝癌术后复发风险高的患者，可以考虑辅助治疗方案，目前免疫联合用于术后辅助的研究也在积极探索中。免疫联合方案或将用于肝癌治疗全程。

编者记：信迪利单抗联合贝伐珠单抗的“双达”方案一线治疗不可切除或转移性肝癌适应证正式获批，为中国肝癌患者的治疗带来福音！正如专家们提到的，对于不可切除或转移性肝癌一线选择信迪利单抗联合贝伐珠单抗等免疫联合方案。目前免疫治疗可探索的方向仍然很多，都是临床的热点问题。路漫漫兮其修远，PD-1单抗将上下而求索！