于金明院士&袁双虎教授大咖谈：基因检测助力临床放疗方案的制定

               

于金明

中国工程院院士、博士生导师

山东省肿瘤医院院长
山东省人大常委会委员、教科文卫副主任
山东院士专家联合会首届会长
中央保健联系专家
中国抗癌协会副理事长
中华放射肿瘤学专业委员会名誉主任委员
中国抗癌协会放疗专业委员会名誉主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会名誉主任委员
山东抗癌协会理事长
中华肿瘤防治杂志等多家杂志主编或副主编

               

袁双虎

主任医师 博士生导师

山东省肿瘤医院胸部放疗二科主任
《中华肿瘤防治杂志》，《Precision Radiation Oncology（PRO)》常务副主编        
国务院特殊津贴专家
泰山学者
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG)执行主委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委
中国抗癌协会肺癌专委会常委
中华医学会放射肿瘤学会青委会副主委
山东省临床肿瘤学会副理事长/秘书长

于金明院士作为国内肿瘤放疗领域唯一的院士，在国内率先提出“精确放疗”的理念，带领团队开展影像引导放疗、生物靶向放疗等多项新技术，研究成果先后改写了国内外多项肿瘤诊疗指南。他所带领的团队近十年来，荣获3项国家科技进步二等奖，放射肿瘤学团队被山东省委、省政府评为“山东省十大优秀创新团队”并记集体一等功。

作为肿瘤精准放疗的先行者，于金明院士介绍到，肿瘤异质性是肿瘤治疗面临的最严峻挑战，个体化监测肿瘤治疗疗效与毒性是精准医疗一直探索的方向。所谓工欲善其事，必先利其器，近三年来医院已经建立了三个国际高端平台：放射免疫平台、功能影像平台、人工智能平台，可比肩美国最大的癌症中心MD Anderson放疗科，设备方面达到国际领先水平。

在这样的设备平台支持下，近几年，研究团队取得了颇丰的学术科研成果，除了获得多项国家奖项外，已在Lancet、Jama子刊等国际权威杂志上发表系列学术文章，放疗科还承担了多项国家自然科学基金项目。除此之外，医院开展了几项大型的临床研究，比如CONSIST、LAURA、POLESTAR、RECEL等国内外重大影响的临床试验，以及联合世和基因合作开发的放疗大Panel，对个体化精准治疗方案制定具有重要意义。

肿瘤治疗已经进入精准医学时代，精准治疗是精准医学最终的归宿，而精准治疗的重要前提是精准检测和精准诊断。目前多项指南共识推荐肿瘤患者进行基因检测，包括指导肿瘤分型诊断、精准用药、预后评估、遗传风险检测等。然而，基因检测在放射治疗中的临床应用进展相对缓慢。

于金明院士介绍到，我们去年局限期SCLC根治性放化疗项目，通过人工智能的方法构建了以基因组学为基础的放化疗复发风险模型MARS和毒性发生风险的预测模型THOR，获得了2020年Best of ASTRO，这是美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）的最高奖项和荣誉之一。今年我们的食管癌和NSCLC的研究再次受到ASTRO年会关注，以 Oral和Poster形式展出。

同时，我们还发现血浆ctDNA MRD监测可以早于临床影像学提示局晚期NSCLC根治性放化疗后的肿瘤复发。此外，目前肺癌ⅢA-N2的患者术后辅助治疗是否加放疗，依旧是争议的焦点，我们团队希望通过基因检测来看能否筛选出可以从辅助放化疗获益的人群，特别是辅助放疗的人群，我们期待接下来会有更好的研究结果在未来跟大家见面。

我们始终认为，未来的肿瘤放射治疗，应该会跟靶向、免疫治疗等精准治疗一样，基因检测有望辅助放疗方案的制定和调整，在更多研究加以证实的基础上甚至有望纳入国内外指南推荐。

近几年，放疗手段和技术的迭代更新，我们已经可以从技术层面去最大化的实现精准放疗。比如在对于照射靶区的精准定位的基础上，施行调强放疗，在提高患者疗效的同时，降低毒副作用的发生。实际上，除了放射剂量、治疗方式等因素外，遗传因素也影响放疗的效果，这表现为放疗疗效和毒性存在个体化差异，如何筛选治疗有效的患者对于临床治疗具有重要的意义。

袁双虎教授是国内外放疗领域的知名专家，也是这两项研究的通讯作者，袁教授介绍说，这两项研究分别纳入了183例Ⅱ~Ⅲ期食管鳞癌进行根治性放化疗治疗的患者和122例进行根治性放化疗的Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌患者，通过收集患者治疗前的肿瘤组织样本进行世和基因放疗大Panel瑞递康^®高通量测序，来探究基因层面的变异跟放疗疗效及毒性反应发生的相关性。

我们研究也确实发现，一些基因的突变如DNA损伤修复通路、RAS-RAF等信号通路基因发生突变，跟患者放化疗较短的PFS相关。有趣的是，我们还发现一些基因的种系SNP突变以及肿瘤特有突变等跟肿瘤放射敏感性和放射性炎症的发生相关。

袁双虎教授介绍到，目前从基因层面对放疗进行研究的报道比较多。基于RNA层面的研究也发现基因表达与放疗之间存在相关性，但是RNA检测对技术条件要求会比较高，比如新鲜组织冷链运输，成本较高，不容易普及，所以我们现在开发的是基于DNA层面的技术，DNA相比于RNA较为稳定，可常温保存，可及性更高。我们在设计Panel时，同时考虑了放疗相关基因（如DNA损伤修复通路基因）和靶向免疫相关基因组合成大Panel，这样单次检测就能提供多个方面的指导。并举例道，目前肺癌患者普遍需要进行基因检测，一次检测就全面提供相应的靶向、免疫、放化疗治疗指导。

袁双虎教授继续补充到，技术成熟的基因检测公司，一方面可以助力临床医生的研究方案的设计和执行，另一方面还能为患者找到一条简单快捷的检测方式，来实现比较全面的临床指导，尤其是放射治疗。传统认为，放疗是一种物理治疗，放疗疗效与物理剂量和靶区大小相关，实际上我们研究发现放疗疗效还跟患者的胚系和体系突变相关，肿瘤对放射线的耐受性和敏感性存在个体化差异，基于这些研究成果将来可以实现患者个体化放疗。例如同一分期肿瘤大小相同的患者，由于对放射性的敏感性不同，放疗敏感的患者可能低剂量下肿瘤就能得到有效控制，而耐受的患者可能需要局部加量放疗，因此需要对患者进行分层治疗，每位患者都有一个精准的治疗方案，既能减少放射损伤，又能针对性提高疗效，这是我们团队目前研究的主要目标。我们还会继续努力，在更大的人群中验证我们的发现，并且希望更多同道和研究中心参与进来，在全国大范围内对我们的研究发现进行验证，这样，基因检测才能成为一种普适的技术，将放射治疗推到基因精准的层面，与目前的靶向免疫治疗相呼应，实现全面的精准治疗，这是我们重要的研究目的，也是我们努力的方向。

于金明院士、袁双虎教授团队联合世和基因通过世和放疗大Panel瑞递康^®高通量测序对局晚期不可手术行根治性放化疗治疗的肺癌/食管癌患者放化疗复发风险及毒性反应相关biomarker进行探究，研究证实了肿瘤患者体内诸多基因变异与放化疗疗效、复发风险及副反应发生风险存在着显著相关性，提示我们在治疗中需要全面关注患者个体基因变异情况，及时调整治疗方案，提高放疗疗效，降低放射性炎症发生风险，并根据复发风险分层，制定合适的随访方案。

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