活细菌疗法新突破，改造天然微生物解决定殖难题，已在小鼠糖尿病治疗中产生积极影响

随着组学技术、生物信息学工具等分析手段的进步，人类逐渐发现许多疾病与肠道微生物组的失衡或功能障碍有关。即使在不涉及微生物组的疾病中，肠道菌群也提供了一个重要的途径，可以改变许多生理系统。活细菌疗法(LBT)由此发展而来。

活细菌疗法是设计细菌宿主或底盘，通过植入肠道并在宿主体内提供持久的有益功能来逆转疾病。 工程微生物（即底盘）在肠道中的成功定殖是实现该疗法的重要前提。

研究人员尝试使用过去几十年被广泛应用的传统益生菌菌种作为底盘，不过在很大程度上都失败了。原因正是工程微生物难以在恶劣的肠腔环境中定殖，需要经常重新植入这些菌株，导致最终产生不一致的效果或者是根本没有效果。

其根本问题在于，异源的工程微生物受到原生微生物的“排挤”，且与之相比毫无竞争优势。那么，如果是在肠道内选择原生微生物进行改造，之后再让它重新回到肠道内，效果是否会有不同呢？

在发表于 2022 年 8 月 4 日 Cell 杂志网络版的一项概念验证研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的 Zarrinpar 及其同事报告称，通过采用小鼠体内的天然细菌作为传递转基因的底盘，克服了这一障碍，这些工程微生物能够在肠道中诱发持续的、甚至是潜在的治疗性变化并逆转疾病病理。相关论文题为 Intestinal transgene delivery with native E. coli chassis allows persistent physiological changes。

▲图丨肠道天然大肠杆菌在基因上易于处理，可作为转基因递送的底盘（来源：Cell）

该团队首先从宿主身上采集粪便样本并提取大肠杆菌进行进一步改造，形成两种不同的工程化原生细菌，一种是能够表达胆盐水解酶 (BSH)，BSH 活性诱导的胆汁酸变化被认为会影响多种代谢系统，包括葡萄糖、脂质和胆汁酸稳态，以及免疫/炎症和产热；另一种是能够表达 IL-10，这是哺乳动物的抗炎细胞因子。然后将这两种经过修饰的天然细菌重新引入小鼠的肠道。

结果表明，在对小鼠进行一次治疗后，在小鼠的 整个肠道中 都发现了带有 BSH 的大肠杆菌， 持续保持功能并在几个月内诱导改善血糖反应。 该小组还表明， BSH 活性能够对小鼠的糖尿病进展产生积极影响。 除了成功地影响小鼠的糖尿病之外，该小组还能够对从 人类肠道中提取的大肠杆菌 进行类似的修饰。

研究人员一开始选择传统的益生菌进行研究，而不是该研究中的这种未经驯化的原生细菌，原因是它们难以培养和改造， 不过，在这项研究中，团队所采用的工具和方法，几乎在任何实验室都能够实现。

“这项工作是证明活细菌疗法可用于治疗甚至可能治愈慢性病的令人振奋的一步，”该研究的第一作者、现为哈佛大学研究生的 Baylee Russell 说。

参考资料：

1. https://www.eurekalert.org/news-releases/960190

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