Nat commun | 吕奔/赵锴联合团队揭示Hippo信号调控脓毒症等炎症性疾病的分子机制

脓毒症是一种感染诱发的有害免疫反应引起的危及生命的多器官功能障碍。脓毒症起病急，病情重，是住院病人死亡的主要原因之一。脓毒症致死的机制仍不甚清楚。因此，深入研究脓毒症发病的分子机制具有重要意义。Hippo信号是机体调节器官大小的重要信号通路，近年来其在免疫应答中的功能逐渐被揭示。YAP作为Hippo信号重要的转录因子，越来越多的证据表明它参与了多种炎症性疾病的调控，包括溃疡性结肠炎（IBD），动脉粥样硬化等，但是其是否调节脓毒症等疾病还有待深入研究。

2021年5月11日，中南大学吕奔-赵锴团队在Nature communications上发表题为YAP promotes the activation of NLRP3 inflammasome via blocking K27-linked polyubiquitination of NLRP3 的研究论文，阐述了YAP通过调节NLRP3炎性小体活化进而参与脓毒症等多种炎症疾病的调控，为相关疾病的防治提供了新的思路。

通过小干扰RNA实行YAP 敲降或者利用YAP髓系特异性敲除小鼠，该团队发现：YAP可特异性地促进NLRP3炎性小体活化，并且YAP缺陷小鼠对细菌内毒素或尿酸结晶引起的炎症反应均不敏感。此外还发现YAP可以转录非依赖的形式影响NLRP3蛋白的表达，即YAP缺失，NLRP3的蛋白降解增加。

在随后的机制探讨过程中，通过构建截断体以及免疫共沉淀、PLA实验等，该团队发现E3泛素连接酶β-TrCP1通过K27连接的多聚泛素化作用于NLRP3的K380氨基酸位点，并通过蛋白酶体途径降解NLRP3。而YAP可以通过竞争性结合NLRP3来阻断β-TrCP1介导的NLRP3降解，从而增强NLRP3蛋白的稳定性。

综上所述，该研究阐明了YAP调节NLRP3炎性小体活化的分子机制，更新了YAP在炎症疾病中的作用，也为脓毒症等疾病的防治提供了新的思路。

中南大学湘雅三医院2016级博士研究生王丹和2017级博士研究生张叶宁为共同第一作者；中南大学湘雅三医院吕奔教授和赵锴副研究员为共同通讯作者。

吕奔课题组近年来围绕脓毒症致死的分子机制开展系列研究，揭示了脓毒症中Caspase-11过度活化导致脏器衰竭和死亡的重要机理—弥散性血管内凝血（DIC），并发现肝素通过抑制该通路显著改善DIC症状，相关研究工作发表在Immunity（3篇），Blood， Nature communications等杂志上，得到了学术界高度的评价。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-021-22987-3