细胞与基因治疗研发，生产和质控的痛点及解决方案

今年刚好是首位经CAR-T治疗的女孩Emily无癌生存的第十年，也是首款CAR-T产品问世的第五个年头，至今为止细胞基因治疗（CGT）行业发展迅速，虽然目前上市产品有限，但是研发管线呈现快速增长态势，被看作是继小分子、抗体药物之后生物医药产业重点发展的方向。但是CGT产品种类繁多且定制化程度高，意味着生产工艺的多样性和高度复杂性，为产品研发和大规模生产带来巨大挑战。

挑战一：选择合适的动物模型用于CAR-T细胞功能的概念验证。由于物种差异，在动物模型内会存在CAR-T细胞和肿瘤靶点的物种特异性、异种移植物抗宿主反应、在动物中模拟人类免疫反应困难等问题，没有一种完美的模型可以完全模拟临床上的反应。但在人源化小鼠模型（在这里指人类肿瘤异种移植小鼠模型）中进行的体内试验可以提供有关CAR-T细胞药效、分布和增殖特征的信息。并且在这些人源化小鼠模型上进行的临床前测试和评估已经成为验证这些细胞疗法的黄金标准，并获得监管部门的批准。

挑战二：合规安全的人源免疫细胞的获取。获取合规高质量研发用及GMP级别的免疫细胞是CGT企业首先解决的问题。人源细胞获取的合规性如何，人源免疫细胞的质量稳定性如何，是否有可靠的可召回稳定的捐献者，是否提供GMP生产级别的人源细胞，这些问题的解决将有助于细胞治疗企业尽快实现商业化。

挑战三：生产和供应链。目前针对CGT产品尚没有一个完全成熟完备的生产工艺过程，人工依赖程度高，难以放大的同时失败率很高。企业需要开发一个强大的端到端的细胞供应链，以支持发现、临床前评估、工艺开发和制造，才能获得成功。然而，细胞治疗的供应链非常复杂，涉及到细胞采集，运输至工厂进行GMP生产，使用病毒载体修饰细胞，病毒载体的制造离不开质粒DNA，制造完成后需要进行放行检测，因此需要特定的专业知识才能有效规模化，由于其复杂性，选择合适的制造承包商至关重要。同时在开发早期必须尽早考虑生产工艺和测定方法，以避免在后期试验和商业化阶段需要大量生产时，面临昂贵且耗时的挑战。

挑战四：对无菌保障提出更加严苛的要求。CGT是典型的短货架期产品（Short shelf-life products），与传统生物制药生产相比，其生产过程往往涉及更多人工操作，增加了污染风险。活细胞的存在也可能造成传统培养基浑浊，因此需要更多传代培养步骤，导致本已长达14天的无菌测试进一步延长。而且，早在药典无菌测试完成前许多天，这些治疗产品就会被例行放行，并施用于患者。由于存在这些挑战，CGT产品要求更短的放行检测时间，以避免因不必要的额外培养时间危及患者安全；需要进行非破坏性分析，以便进行确认和调查；由于批产量小，需要将测试复杂性降到最低并获得客观可信的检测结果，以最大程度地减少人为误差风险和重测需要。

基于以上挑战，2022年9月15日13：30~17：00，Charles River查士利华联合“科创中国”生物医药科技服务团成员单位佰傲谷举办：细胞与基因治疗系列讲座——研发，生产和质控中的新挑战和新趋势，届时欢迎大家积极参与。