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组织生长和细胞分化是受多种信号通路调控的关键发育过程，这些信号通路包括进化上保守的 Hippo通路，其失调会导致发育异常和疾病
【1】
。尽管 Hippo 通路在调节组织生长中的功能和机制已经很明确，但 Hippo 通路调节细胞分化的分子机制却尚不十分清楚。
2023年3月2日，马萨诸塞大学波士顿分校的Alexey Veraksa 与其博士生赵荷雅
(Heya Zhao)
以及埃默里大学医学院的 Kenneth H. Moberg在Developmental Cell杂志上发表了题为
Hippo pathway and Bonus control developmental cell fate decisions in the Drosophila eye
的研究论文。该研究发现，在果蝇的复眼/头部表皮/触角的发育过程中，
Hippo通路通过转录辅因子Yorkie（Yki）与转录中介因子1 (TIF1/TRIM) 家族蛋白Bonus（Bon）的相互作用，发挥了决定细胞分化与器官形成的功能。
作者在果蝇细胞和胚胎中表达Yki 并分析其蛋白质组学，发现了 Yki 和 Bon 之间的相互作用，通过免疫共沉淀确定其相互作用取决于 Yki 中的WW 结构域和 Bon 中的 PPxY 基序。通过多种遗传学研究，作者发现Yki 和Bon 并不调控彼此在组织生长和胚胎周围神经元分化中的已知功能，而是共同调控一组新功能——抑制复眼并促进头部表皮和触角的细胞分化和器官形成。在发育早期，过表达Yki和Bon 导致眼睛到触角的转化，而对Bon和Yki 进行RNA干扰导致触角到眼睛的转化。早期的局部
(mutant clone)
或相对弱的操纵
(modulation)
则导致眼睛与头部表皮间的转化。在发育晚期，过表达Bon和Yki 导致眼细胞的分化失败并在眼睛上催生表皮细胞。
通过对结合于Bon与Yki的蛋白的遗传学研究，作者发现此新功能由组蛋白脱乙酰酶 HDAC1，SUMO 连接酶 Su(var)2-10，异质核糖核蛋白 Hrb27C，以及转录因子Svb/Ovo 介导。因Yki, Bon, HDAC1, Su(var)2-10, Hrb27C, 以及Svb/Ovo 皆为转录或转录后调控因子，作者继而通过RNA测序和分析已发表的染色质结合测序
(ChIP-seq/DamID-seq)
【2-4】
寻找Bon 和Yki共同调控的基因。作者发现Bon和Yki直接抑制Notch 通路靶基因E(spl)-mdelta 和 E(spl)m3 (统称E(spl)-C) 等基因的表达，激活表皮分化基因sha 和 f等基因的表达，并上调触角中受体的表达。应用E(spl)-C的报告基因，作者进一步证实了Yki和Bon 在眼睛发育过程对E(spl)-C基因的抑制。通过遗传学研究，作者发现Yki和Bon在眼睛发育中的新功能是通过抑制E(spl)-C和激活sha, f实现的。
综上，该研究
首次发现并阐明了Hippo 通路在果蝇的复眼/头部表皮/触角的细胞分化与器官形成中的功能及其分子机制。
该功能的执行需要Yki 与Hippo 通路新组分Bon的相互作用， Yki-Bon复合体对转录和转录后调控因子的招募，以及此多蛋白复合物对一组新的非传统靶基因表达的调控，即直接抑制Notch 通路靶基因并激活表皮分化基因。此前，Yki被认为只有转录辅激活因子的功能
【1】
。虽然Yki的哺乳动物同源物YAP/TAZ被显示可抑制非传统靶基因的表达，但此功能未在非哺乳动物中发现
【5-7】
。该研究
首次提供了Yki可在非哺乳动物中抑制靶基因的依据。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.02.005
制版人：十一
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