​Sci Adv | 胞吐调控的新机制

真核细胞表面的膜蛋白在细胞与外部环境进行物质交换和信号传递过程中发挥重要作用，因此细胞膜蛋白需要维持一个稳定的水平【1-2】，细胞膜蛋白稳态失衡引起一系列严重疾病，包括神经退行性疾病、2型糖尿病和癌症等【3】。细胞表面膜蛋白稳态主要通过两种方式调节，分别是将蛋白从细胞质传递到细胞膜的胞吐作用和将蛋白从细胞表面内化循环回细胞质的胞吞作用。胞吞与胞吐作用的精准调控是生物学家密切关注的问题 【4-6】 。

2023年2月22日，美国科罗拉多大学博尔德分校Jingshi Shen教授团队在Science Advances 发表了题为  Regulation of cargo exocytosis by a Reps1-Ralbp1-RalA module  的研究论文。

该研究在全基因组水平进行了基因筛选，发现了调控细胞膜稳态的两个关键蛋白Reps1 和 Ralbp1。该团队通过全内反射荧光成像 (TIRF) 和透射电子显微镜成像 (TEM) 等方法发现Reps1和Ralbp1主要通过介导胞吐作用来调控细胞膜蛋白平衡。敲除Reps1 或Ralbp1显著破坏细胞膜蛋白的平衡。机制研究发现Reps1与Ralbp1形成动态的蛋白复合物来调节 small GTPase RalA 的活性，通过调控RalA 与exocyst结合来促进胞吐作用。在原代大鼠神经元敲除Reps1影响神经细胞发育，从而导致神经网络无法正常形成。

综上，该研究通过高通量基因筛选 发现了细胞膜蛋白稳态的新调控因子Reps1和Ralbp1，并揭示了Reps1-Ralbp1-RalA 轴在胞吐作用中的分子机理。这些发现也有助于阐述Reps1突变引发神经退行性疾病的分子机制。

图1 Reps1-Ralbp1-RalA轴调控胞吐作用分子机制

王石峰博士为本研究的第一作者，Jingshi Shen教授为通讯作者。该研究由科罗拉多大学博尔德分校，北京中医药大学，科罗拉多大学医学院、佛罗里达州立大学合作完成。

原文链接：

http://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade2540

制版人：十一

参考文献

1. J. S. Bonifacino, B. S. Glick, The mechanisms of vesicle budding and fusion. Cell 116, 153–166 (2004).

2. D. Bausch-Fluck, U. Goldmann, S. Müller, M. van Oostrum, M. Müller, O. T. Schubert, B. Wollscheid, The in silico human surfaceome. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 115, E10988–E10997 (2018).

3. N. J. Bryant, R. Govers, D. E. James, Regulated transport of the glucose transporter GLUT4. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3, 267–277 (2002).

4. S. Fukai, H. T. Matern, J. R. Jagath, R. H. Scheller, A. T. Brunger, Structural basis of the interaction between RalA and Sec5, a subunit of the sec6/8 complex. EMBO J. 22, 3267–3278 (2003).

5. K. Briant, L. Redlingshofer, F. M. Brodsky, Clathrin’s life beyond 40: Connecting biochemistry with physiology and disease. Curr. Opin. Cell Biol. 65, 141–149 (2020).

6. M. Mettlen, P. H. Chen, S. Srinivasan, G. Danuser, S. L. Schmid, Regulation of clathrin-mediated endocytosis. Annu. Rev. Biochem. 87, 871–896 (2018).

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