“目前，一些美国医疗机构已表示有购买这一成像系统的想法，我们也收到了相关投资机构的关于技术商业化的接洽。”曹锐表示。
曹锐本硕均毕业于南开大学，后在美国弗吉尼亚大学获得博士学位，目前在加州理工学院医学工程系做博士后研究，师从美国国家工程院院士汪立宏（Lihong V. Wang）。
近日，
他和所在团队以骨头组织的病理诊断和成像作为切入点，提出了一种新的光声显微成像系统。
最直接的应用就是手术中的快速病理成像和诊断。此次研究中的光声显微成像，不需要切片、不需要染色。并且，成像过后的组织还能直接用于进一步的病理分析。
由于无需过多的组织处理，这一成像系统可直接放置在手术室中，然后将得到的图像直接传输给病理医生做远程诊断，从而省去运输组织样品的时间。“因此，我们很看好这个技术潜在的临床应用，”曹锐表示。
（来源：Nature Biomedical Engineering）
癌症患者，是该成像系统的主要服务对象。对于大部分癌症病人来说，当需要“动刀子”时，目前最有效的治疗方案仍是手术切除肿瘤组织。在切除组织后，病理医生会对组织做进一步的病理诊断，借此判断被切除的癌症组织的具体情况，例如良恶性程度、组织病变的范围、以及肿瘤分级。
病理诊断的结果，会直接影响到医生的手术决策。常规的病理诊断主要用于术后确认手术结果、以及决定后续治疗方案。
通常，需要将切下的组织器官作一系列的处理，包括固定、脱水、浸蜡、切片和染色等步骤。这种常规石蜡切片过程一般会超过 24 小时，处理过后的组织切片最后交由病理科医生观察和诊断。
对于比较早期或者界限不清晰的肿瘤，外科医生希望在手术过程中，就可以得到病理诊断，以便了解病变的性质、以及确认手术切除的组织范围和大小，而快速的病理诊断直接关系到手术台上处理患者的下一个步骤。
常规的石蜡切片，虽然也能得到比较准确的病理分析。但是，过长的准备时间导致它不适合做手术中的快速病理诊断。
目前，冰冻切片是应用最广泛的一种快速病理诊断的方法。切除掉的组织经过快速冰冻、切片和染色之后，病理医生可以在半小时内做出诊断，以便于手术医生做下一步的手术决策。
但是，当前的冰冻切片在取材上有着非常大的局限性，制作出来的切片质量也远远不如常规的石蜡切片，因此确诊率不高，且主要适用于一些特定组织。
（来源：Nature Biomedical Engineering）
据介绍，骨头组织的快速病理分析是一个长期未能解决的临床难题，此前始终没有好的解决方案。不同于其他软组织，骨头组织由于过高的钙含量和坚硬的结构，没法用其做冰冻切片。
因此，骨科医生在切除肿瘤时一般更为保守，经常需要切除 2cm 以上的多余结构。但是，骨头组织的再生又非常缓慢，如果切除的是关键部位，病人哪怕是正常活动也会受到极大影响。
传统骨头组织的病理诊断，也需要先将组织脱钙软化处理之后（经常需要几天），再进行固定、切片、和染色等步骤，比其他软组织的病理切片耗时更久。
而利用紫外的光声显微成像，
可以直接将未处理的骨头组织表面进行成像，这大大缩短了等待时间，也让骨头组织的术中快速病理分析成为可能。
对于紫外光声显微成像来说，它可以在不染色、不切片的条件下，得到与传统病理组织切片成像类似的图像质量。
光声病理成像原理，主要是利用 RNA 和 DNA 对紫外光的强吸收产生的超声信号。为了确保在不平整的骨头表面也能实现高分辨率成像，该系统还利用超声信号的时间信息来辅助实现三维扫描，以保证样品表面一直保持在焦平面附近。
在深度学习技术的帮助下，曹锐和同事还把原本的灰度图像，转换成跟传统病理苏木精－伊红染色非常相似的伪彩色图，以便于病理医生更好地做出诊断。
（来源：Nature Biomedical Engineering）
图 | 相关论文（来源：Nature Biomedical Engineering）
曹锐担任第一作者，加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院骨外科教授布鲁克·克劳福德（Brooke Crawford）、加州理工学院医学工程和电子工程 Bren Professor 汪立宏担任共同通讯作者[1].
评审专家认为，本研究提出了一个与外科病理学家和肿瘤学家高度相关的主题。论文中给出的数字和图片为这一日常挑战提供了可靠和有效
的解决方案。结合最先进的深度学习算法，这篇论文提出了一个非常有吸引力的新方法。并认为，这种未处理的组织标本的快速组织学检查，对于手术指导具有重要的临床意义。
曹锐表示，该研究的开展是基于实验室在光声显微成像上的长期积累。他说：“我们实验室早在 2017 年证明了利用光声显微成像实现病理诊断的可行性。但那时候的系统还是需要把组织切成几微米的薄片来做成像。在临床应用上面临较着大的限制，与传统病理分析方法相比优势有限。”
于是，该团队在同一年决定把系统升级成可以直接成像不切片的组织表面，因此把原有的投射式显微成像系统改良成反射式的系统，让厚样品也能便捷地成像，并在实验室的动物器官上证明了可行性。
为了推进技术在临床上的使用，课题组在和手术医生以及病理医生沟通之后，决定使用不经过任何处理的人体组织直接成像。但是，不经过任何处理的组织表面平整度，远远满足不了高分辨率的成像要求，尤其是骨头组织这种粗糙的表面，更没法通过施加外力来压平表面。
为此，研究团队开发了自适应的三维光声显微扫描，以便于满足表面不平整的样品。得到高分辨率的灰度图片之后，他们把图片交给病理医生做进一步的病例分析和诊断。
虽然灰度图像上包含了病理的特征，但是病理医生在查看这些图片时，还是不如像观看传统苏木精－伊红染色得到的病理切片那么轻松。
“我们收到的反馈主要是：灰度图跟他们常年接受医学院教育的紫红色病理图直接的视觉差别太大。如果他们直接使用我们的灰度图来做诊断，可能会需要一些额外训练和适应。”曹锐表示。
为了解决这个问题，课题组使用深度学习的方法，来给灰度图片染色。经过染色之后的图片，跟传统病理染色切片相似度极高。
甚至不少病理医生，都难以分辨哪张是真实染色切片，哪张是虚拟染色的结果。利用虚拟染色的图片，病理医生可以轻松借助过往知识和经验，来做出诊断和分析。
未来，在技术层面上，该团队会继续提高成像速度，
预计下一代成像系统会比当前版本快出一百倍。同时，该团队也在研究将分辨率提高一个量级。
“与此同时，我们也正和斯坦福大学紧密合作，研究在不影响分辨率的情况下提高成像系统的景深，以便更容易地应用在各种不需要切片的组织上，相关论文已经被 Nature Photonics 接收，很快就会发表。”曹锐表示。
在应用层面上，该团队正继续和洛杉矶地区几所大型医疗中心合作，以便推动此成像技术早日用于手术室。
1.Cao, R., Nelson, S.D., Davis, S. et al. Label-free intraoperative histology of bone tissue via deep-learning-assisted ultraviolet photoacoustic microscopy. Nat. Biomed. Eng (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-022-00940-z
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