【中国好声音】长征&仁济联袂创研，亚洲骨髓瘤网络（AMN）揭示IgD骨髓瘤的临床特征，开发预测模型指导预后分层

共同通讯作者

               

侯健

主任医师，教授，博士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任                     
国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员 
中华医学会血液学分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委 
中国医师协会血液科分会常委、肿瘤科分会委员  
中国淋巴瘤联盟常委   
中国病理生理学会实验血液学分会委员       
中国免疫学会血液免疫分会常委
上海市免疫学会血液免疫专委会主委      
上海医学会血液学分会主委
中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

共同通讯作者

               

傅卫军

主任医师，教授

海军军医大学长征医院血液科主任
亚洲骨髓瘤工作组成员
全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任
中华医学会上海血液分会委员
中国医师协会上海血液学分会委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
全军血液学专业委员会委员
上海免疫学会血液免疫专业委员会委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会
《中国内科学年鉴》血液学专业编委

共同通讯作者

               

杜鹃

副主任医师，副教授，硕士生导师

上海长征医院血液科副主任医师
德国乌尔姆大学和东南大学双博士学位
国际骨髓瘤工作组成员
亚洲骨髓瘤工作组成员
中华医学会血液学分会第十届委员会青年委员
全国骨髓瘤瘤专业委员会委员
上海市血液学会青年委员会副主任委员
先后在Blood，Haematologica等杂志发表文章，主持多个国际、国家及上海市基金项目。2009年入选上海市“浦江人才”计划，2013年入选第二军医大学优秀青年学者，2016年入选第八届上海市青年科技英才；

该项研究数据收集自2002~2019年在中国、韩国和新加坡的患者诊断资料。将356例 IgD 骨髓瘤分为三个队列：即研究队列（1个上海研究中心，n =212），验证队列1（2个北京研究中心，n =81）和验证队列2（韩国和新加坡的研究中心，n=3）。建立Cox回归模型，从对数秩检验P<0.05的变量中确定预后因素。

收集到的356例IgD骨髓瘤患者占所有骨髓瘤患者的2%~8.8％，尤其是在中国研究中心，IgD骨髓瘤患病率>5％。研究者将IgD骨髓瘤的临床特征与712名（1：2）非IgD骨髓瘤患者进行了比较，来自上海长征医院进行了1年的诊断和全身治疗的患者被纳入随机对照组。

IgD骨髓瘤的临床特征：患者的男性发病率较高、年龄小于65岁、晚期R-ISS III期、血钙、肌酐、LDH水平升高；细胞遗传学特征为：t（11; 14）的频率在IgD骨髓瘤患者中比对照组频率高29.2％（P  <0.001）、在88例携带t（11; 14）的IgD骨髓瘤患者中，最常见合并的染色体异常（CA）为13q-（31.8％）、1q21 +（30.7％）和17p-（11.4 ％）。“双击打”或“三打击” 仅发生在5.6％和0.3％的患者中。

患者经过1线治疗后，总体缓解率（ORR）为88.8％，非常好或更好的部分缓解率（VGPR）为58.6％。在3个队列分别中位随访8.2、7.3和4.9年后，中位总生存（OS）为36.5个月，其中研究队列的中位OS为31.2个月，验证队列1的中位OS为52.2个月，验证队列2的中位OS为45.7个月。接受IMiDs治疗的患者比接受其他治疗方案患者的中位OS更长，但并未转化为显着的生存获益（P=0.17）。接受ASCT治疗的患者的中位OS为45.7个月，比未接受ASCT治疗患者的中位OS（35个月，P=0.4）略长。并且，研究结果显示CA对OS没有影响，并且其他分子事件克服了CA最初的风险特征和对预后的影响。

随后，研究者采用LASSO Cox回归模型从单变量分析中确定预后因素。5个具有统计学意义的临床参数包括：λ轻链、BM≥50％的浆细胞、血红蛋白<100 g / L、LDH≥245 U / L和髓外浆细胞瘤纳入多元LASSO回归模型。建立列线图，并对临床参数进行风险评分。利用C指数（一致性指数）计算的OS预测精度为0.705 （95% CI, 0.663~0.747）。正如研究所示，利用nomogram预测3年OS的校准曲线，与理想的nomogram具有很好的拟合性。并且验证队列在1年，3年和5年的OS的AUC（随时间变化，接受者操作特征的曲线下区域）值与研究队列相似度极高。根据风险评分的分布和3年OS，以1.56为临界点，将患者分为标危人群（风险评分≤1.56，n=156）和高危人群（风险评分＞1.56, n=200）)。IgD骨髓瘤中，标危患者的OS显著优于高危患者。在研究队列和验证队列中均得到了类似的结果。

本研究中IgD骨髓瘤患者的临床特征，提示其为潜在的高危人群。研究发现较高的患病率差异可能与种族差、精确的诊断和患者人群的纳入有关，40.6%的患者存在异常的核型，其中（11;14）易位为最主要的异常类型。到目前为止，骨髓瘤最相关的（11;14）核型异常与抗凋亡蛋白BCL-2的表达增加相关，而BCL-2抑制剂的Venetoclax为该类患者提供了新的选择，这也可能对IgD患者有特殊的临床意义。

图 预测模型的开发和验证

IgD骨髓瘤患者的中位OS低于常见骨髓瘤亚型的患者，其中接受来那度胺+IMiD患者的中位OS比其他治疗方案的疗效更优。但是，接受IMiD治疗的患者样本数有限，无法得出明确的结论，这可能为后续的优化治疗提供线索。同时，研究也证明，ASCT治疗对高危评分的IgD骨髓瘤患者更有益。该风险模型改善了IgD骨髓瘤的分类，并可能有助于制定适应风险的治疗策略。

该研究描述了356例IgD骨髓瘤患者的临床特征，并开发和验证了包含五个基准临床变量的预测模型，这些变量可将IgD患者分为标危和高危2个亚型。同时，该研究也证明了IMiDs治疗可能是有益于患者预后的趋势，而ASCT可以使预测模型中的高危患者受益。这些研究发现可能为IgD骨髓瘤的治疗提供指导，并为制定适应风险的治疗策略提供更好的预后分层。