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药物共结晶法修改原料药溶出度曲线的实例
1.1. 伊曲康唑
伊曲康唑(1)是最早的一项研究之一，该研究使用多种异构体合成了一种药物的多种共晶体形式，并随后对其性能进行了优化测试(1)。伊曲康唑是一种水溶性很低的抗真菌药物，为了达到适当的生物利用度，市场上销售的是无定形形式(Sporanox胶囊)。伊曲康唑是一种弱碱，最碱性的部位是pKa值为3.7的哌嗪环，这表明只有在强酸(即解离常数低于1.7)时才会形成盐。Remenar等人筛选了伊曲康唑的可能的盐和共晶体。使用极性质子性溶剂(如C1-3醇和水)进行的实验没有产生加合物，这表明在这种情况下氢键供体溶剂可能会干扰加合物的形成。在这种情况下，使用极性质子溶剂如C1-3醇和水进行的实验没有产生加合物，这表明在这种情况下氢键供体可能干扰加合物的形成。相反，在添加或不添加抗溶剂的情况下，向极性无质子化溶剂的转变取得了丰硕的成果，得到了伊曲康唑与d、l-酒石酸和延胡索酸的共晶体。用其他四碳脂肪族二元酸(如丁二酸和马来酸)进一步筛选增加了可获得的可利用共晶体的数量，尽管试图获得与各种其他脂肪族二元酸(如丙二酸、戊二酸和己二酸)以及一些一元酸(如苯甲酸和乙酸)的分子加合物的努力没有成功。
对伊曲康唑与琥珀酸共晶结构的分析表明，两个伊曲康唑分子排列成一个口袋，由琥珀酸分子填充，如图15A所示。
在共晶体中含有琥珀酸SLS对共晶体和药物溶解度的影响说明了几种卡马西平共晶体的CSC：(A)CBZ-SAC，(B)CBZ-4ABA-HYD和(C)CBZ-SUC。实验溶解度被测量在无缓冲的表面活性剂水溶液中。符号(圆和三角形)表示实验值。CSC由预测的共晶和药物溶解度曲线交叉处的SLS浓度(虚线)表示。在约翰·威利父子公司的许可下复制的。酸与三氮唑单元的氮相互作用，而不是与更碱性的哌嗪环相互作用。
为了证明合成多种形式药物的必要性，他们比较了伊曲康唑与琥珀酸、l-苹果酸和l-酒石酸以及伊曲康唑的无定形和晶型的共晶体的溶出率(图15B)。结果表明，与纯晶伊曲康唑相比，三种共晶均表现出较好的溶出性，其中伊曲康唑与l-苹果酸的共晶性能最好，溶出速率与非晶态相当。总体而言，与伊曲康唑的晶型相比，从二元酸得到的共晶体浓度更高(从4倍到20倍)。作者进一步评论了琥珀酸共晶体的操作性能的改善，这使得晶体特别容易过滤和干燥成自由流动的粉末。
1.2. 氟西汀·盐酸
盐酸氟西汀(2)是一种抗抑郁药。Childs等人以苯甲酸、富马酸和琥珀酸为客体制备了盐酸氟西汀的共晶。从晶体工程的角度来看，作者注意到氟西汀·盐酸的晶体结构很有趣，因为在盐酸氟西汀中，阳离子和阴离子通过强电荷辅助的N+−H···Cl−和弱的C H···Cl−氢键相互识别。盐酸氟西汀晶体结构中氯离子的配位球表明，它只形成两个强的N+−H···Cl−氢键，在没有强氢键给体的情况下，它与无处不在的C H给体相互作用，完成配位球(图16A)。
氯离子有几个不同的属性，包括它们可以适应强氢键和弱氢键给体的不同组合，并且可以采用不同的几何结构。Childs等人提出，引入一个强氢键供体将能够取代较弱的C-H供体，从而更好地稳定Cl−离子的配位范围。基于这一假设，他们将盐酸氟西汀与苯甲酸、延胡索酸和琥珀酸共结晶，并成功地得到了各种加合物。虽然盐酸氟西汀和苯甲酸之间的共晶是以1：1的比例形成的，但用二元酸得到的共晶的化学计量比为2：1(图16b-d)。在共晶中，氯离子形成三个强氢键(N+H···Cl−和O H···Cl−)，而盐酸氟西汀本身只与氯离子形成两个强氢键。
有趣的是，与纯盐酸氟西汀(MP 158.4-158.9◦C)相比，盐酸氟西汀与苯甲酸(MP 131.5◦C)和丁二酸(MP 134.1◦C)的共晶在较低的温度下熔化，而与富马酸的共晶在较高的温度(MP 161.1◦C)熔化-尽管琥珀酸和富马酸的共晶是等结构的，但它们的熔点有显著的不同。
粉末X射线衍射分析表明，盐酸氟西汀与苯甲酸和富马酸形成的共晶在水中稳定，与琥珀酸形成的共晶在水中容易转化为氟西汀·盐酸。进一步的溶解实验表明，在10◦C时，共晶体在水中的本征溶解速率为盐酸氟西汀-琥珀酸> 盐酸氟西汀-富马酸≈ 盐酸氟西汀 > 盐酸氟西汀-苯甲酸(图17)。
还发现各种共晶体的溶解度与共聚物的水溶解度(丁二酸、富马酸和苯甲酸的溶解度分别为7.5、0.61和0.34g/100g)呈正相关(丁二酸、富马酸和苯甲酸的溶解度分别为7.5g/100g、0.61g/100g和0.34g/100g)。
1.3. 诺氟沙星
诺氟沙星(3)是一种广泛使用的抗菌药物，水溶性低(在pH接近7时为0.28-0.40 mg/mL)。在水溶液中，诺氟沙星以两性离子形式存在。已经报道了水合物和各种多晶型以及各种形式的相互转化。
为了改善诺氟沙星的水溶性，研究了诺氟沙星与异烟酰胺、丙二酸、琥珀酸和马来酸的共结晶。以异烟酰胺和其他异构体为原料，合成了氯仿共晶溶剂。在诺氟沙星-异烟酰胺共晶体中，诺氟沙星由于质子从COOH基团转移到哌嗪基N而以两性离子的形式存在，而在盐结构中，COOH官能团保持不变，质子从共形体的COOH官能团转移到哌嗪基N。在异烟酰胺共晶体中，诺氟沙星的四个两性离子相互作用形成一个被异烟酰胺二聚体占据的空腔。平衡72h后，诺氟沙星(0.21 mg/mL)与共晶体(0.59 mg/mL)和含有丙二酸(3.90 mg/mL)、琥珀酸(6.60 mg/mL)和马来酸(9.80 mg/mL)的盐的表观溶解度的比较表明，共晶体的溶解度增加了近3倍，盐中的溶解度增加了20~45倍。
1.4. 卡马西平
卡马西平(4)是一种抗癫痫药物，存在相关的配方问题，包括存在多种多晶型以及溶剂化/水合物形成的趋势。由于其不良的溶解性（0.009 mg / mL），通常需要大剂量（> 100 mg / day，D0> 40）才能达到治疗效果。最早的卡马西平共晶研究是由Fleischman等人完成的。世界卫生组织报告了许多多组分晶型。采用了两种方法来选择共成体，当异构体能够破坏存在于纯卡马西平中的羧酰胺同源合成物并被羧酰胺部分和酸的羧酸功能之间的异构体取代时，晶体堆积发生了显著的变化。
卡马西平的结晶物首次显示，能够赋予非电离药物的结晶物依赖于pH的溶解性。发现共生成物的电离性质决定了溶解度-pH曲线的形状，以及共晶溶解度变得与pH有关的pH值。因此，溶液pH对CBZ（卡马西平）共晶的溶解度有很大影响。
在许多已报道的卡马西平共晶体中，研究最深入的是卡马西平和糖精之间的共晶体。卡马西平-糖精共晶的两种多态形式(形式1和形式2)已被报道。形式1是三斜的，并且在该结构中，两个卡马西平分子通过环N H···O氢键相互连接，形成酰胺均二聚体。糖精分子通过N H···O环状氢键与这些二聚体相互作用，形成四重态。希基等人从可扩展性、多形性、物理稳定性、体外溶出度和口服生物利用度等方面对卡马西平-糖精共晶1号进行了广泛的研究，并将其与市场上销售的卡马西平 (含卡马西平3号) 形式 (Tegretol®) 进行了比较。他们成功地合成了30g规模的卡马西平-糖精共晶(Form 1)。他们还进行了大约550次实验，以寻找这种共晶体的新多晶型，但没有成功。与卡马西平本身相比，卡马西平-糖精共晶形成多晶型的趋势减少，这是一个重要的观察结果。他们进一步研究了不同粒径(1000~53m)的卡马西平-糖精共晶的溶出度分布，发现小粒径的共晶溶解速度快于大粒径的共晶。他们还指出，该共晶体的溶出率与纯卡马西平相当。
2008年，Matzger及其同事在交联聚合物{聚(4-甲基-1-戊烯)}存在下，从甲醇溶液中发现了卡马西平-糖精共晶的一种新的单斜晶型 (Form 2) --这种技术通常用于发现新的晶型。在形式2中，卡马西平分子与糖精通过N H···O异构体相互作用形成二聚体。相邻的二聚体之间通过单一的N H···O氢键相互作用形成带。共晶体的形式2在浆料条件下转变为形式1，表明形式1在热力学上更稳定。这也与形式2与形式1相比具有更高的溶解度有关。
Good和Rodríguez-Hornedo研究卡马西平(以及茶碱和咖啡因)与烟酰胺、丙二酸、戊二酸、糖精、草酸、琥珀酸和水杨酸在各种溶剂(水、乙醇、异丙醇和乙酸乙酯)中的过渡或共熔浓度和溶解度。估计7种卡马西平共晶的水溶解度比稳定的卡马西平水合物的溶解度大2到152倍。它们将药物和配体的溶解度与共晶体溶解度关联起来。在水杨酸的情况下，卡马西平、茶碱和咖啡因的共晶体遵循药物溶解度的趋势(咖啡因>茶碱>卡马西平)(图18A)，而对于卡马西平和THP的烟酰胺共晶体，有迹象表明药物和配体的溶解性对共晶体溶解度有共同影响(图18B)。
1.5. 吲哚美辛
吲哚美辛(5)是一种BCSⅡ类非甾体类药物，具有抗炎、解热、镇痛等作用，广泛用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨性关节炎和急性痛风性关节炎。它以两种不同的形式存在，α和g，后者在热力学上更稳定。稳定的形式只包含一种类型的分子，它们通过羧酸二聚体相互作用而相互作用(图19)。
相比之下，α-型包含3个对称独立的分子，其中两个形成羧酸二聚体(图19)。g-型在水中的溶解度极低(2.5~4g/mL)。已经描述了关于吲哚美辛和糖精之间的共晶体的几项研究。晶体结构表明，在吲哚美辛和糖精的共晶体分子中，它们与自己的分子相互作用形成同二聚体，并用图形集标记R22（8）表示。吲哚美辛的同源二聚体与糖精通过弱的N H···O氢键相互作用(图19C)。
图19D显示了在不同浓度(60和200 mm)的pH7.4磷酸盐缓冲液中，吲哚美辛-糖精共晶的粉末溶解曲线以及在26◦C下吲哚美辛的g-形式。比较g-吲哚美辛在60和200 mM磷酸盐缓冲液浓度下的溶出峰，发现吲哚美辛在200 mM磷酸盐缓冲液中的溶出速率始终大于60 mM磷酸盐缓冲液中的溶出度。与使用的缓冲液无关，粉末状吲哚美辛在250分钟左右达到最大溶出度，这表明其溶解性较差。从两种缓冲浓度得到的固体滤液的PXRD图谱表明β-吲哚美辛是稳定的。g-吲哚美辛在60和200 mM pH 7.4磷酸盐缓冲液中的溶解度分别为0.72和1.3 mg/mL。
在60 mM pH 7.4的磷酸盐缓冲液中，吲哚美辛-糖精共晶瞬间溶解，然后沉淀，pH瞬间降至6.8。沉淀物的PXRD图谱显示为非晶相，并含有少量的晶态固体。结果表明，体系pH的突然变化引发了共晶体的解离，导致无定形糖精和/或吲哚美辛的混合物沉淀，并有微量的β-形式的吲哚美辛。当缓冲液强度增加到200 mM以稳定溶液的pH值时，消炎痛-糖精共晶体的溶解非常迅速，并且在约30分钟内获得了约3.7 mg / mL的峰值浓度。进一步发现，就将吲哚美辛的浓度保持在同一水平数小时而言，该系统是稳定的。然而，未溶固体的PXRD图谱表明共晶反射消失吲哚美辛，表明平衡相不是共晶。
吲哚美辛以Indomee®商标胶囊形式销售。优化的Indomee®配方包含吲哚美辛的乳糖一水合物，明胶，卵磷脂，硬脂酸镁和二氧化硅。Jung等人在硬胶胶囊中制备了(A)(制剂名为F-Ind)、(B)吲哚美辛和糖精的物理混合物、(C)和(D)未粉碎和粉碎的吲哚美辛-糖精共晶四种乳糖制剂 (制剂详情见表1)，并将这四种胶囊的性能特点与Indomee®胶囊的性能特点进行了比较。
在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的体外溶出度曲线显示，未研磨和研磨的吲哚美辛-糖精共晶在不到20分钟内均达到稳定状态，100%释放(图20A)，这些较简单制剂的溶出度曲线与市售制剂Indomee®相似。而F-Ind和吲哚美辛-糖精物理混合物的溶出速度较慢，导致药物完全释放延迟。结果表明，在pH7.4时，吲哚美辛-糖精共晶制剂(研磨和未研磨)比F-Ind和吲哚美辛-糖精物理混合物有更好的溶出速率。
然而，在pH1.2(图20b)下，体外溶出度曲线表明，即使在240分钟后，吲哚美辛也没有从任何制剂中完全释放。Indomee®的溶出度与研磨的5-糖精共晶相似，远高于F-Ind和吲哚美辛-糖精物理混合物。未磨碎的吲哚美辛-糖精共晶的溶出度比磨碎的吲哚美辛-糖精共晶的溶出度低，说明在pH值为1.2时，粒径大小对溶出度有重要影响。
为了进行本征溶解研究，将粉末包装到固定圆盘(0.5cm2)中，并在1500磅/平方英寸的压力下压缩1分钟。吲哚美辛-糖精共晶在pH 7.4(图20C)和1.2(图20D)时的本征溶解速率分别是吲哚美辛在相同pH下溶解速率的3.6倍和1.7倍。在图20C和图d的比较中，观察到在pH为1.2时的本征溶出速率比在pH为7.4时的本征溶出速率要低得多。
体内研究表明，与含有吲哚美辛-糖精和糖精物理混合物的制剂相比，吲哚美辛-糖精共晶制剂的生物利用度更高。
研究范围扩大到在不同的有机溶剂中添加的吲哚美辛-烟酰胺共晶体系。测定了吲哚美辛-糖精和5-烟酰胺共晶在甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的共晶常数，评价了共晶剂和溶剂对共晶溶解度和稳定性的影响。在三种溶剂介质中，吲哚美辛-烟酰胺共晶的共晶常数均大于吲哚美辛-糖精共晶的共晶常数。较高的共晶常数被认为是烟酰胺的溶解度和溶液络合倾向大于糖精的结果。
1.6. 拉莫三嗪
拉莫三嗪(6)是一种用于治疗癫痫和精神疾病的抗惊厥药物。它是一种BCSII类药物，即使在0.1MHCl中(25◦C时为4.1mgmL)，其水溶性也非常低(25◦C时为0.17mgmL)。Galcera和Molins描述了一类含有琥珀酸、富马酸、d，l-酒石酸和糖精的拉莫三嗪溶剂化等结构盐，并报道了这些盐的溶解性质。Zawa otko和他的同事随后描述了拉莫三嗪的各种共晶体形式，并研究了一组选定的晶体形式在pH为1的水和酸性水介质中的溶解情况。
在水中的溶解研究(图21A)显示，拉莫三嗪的最大浓度分别为0.45，0.30，0.28，0.23，0.21 mg/mL的糖酸拉莫三铵，拉莫三嗪-烟酰胺(晶体结构尚不清楚)，拉莫三嗪，拉莫三嗪-烟酰胺一水合物和拉莫三嗪-甲基对羟基苯甲酸酯(形式II)。研究还发现，拉莫三嗪-烟酰胺一水合物在4小时后在水中的浓度最低，这并不令人惊讶，因为水合物通常被认为具有比相应的无水化合物更低的溶解度(图21A)。对溶解研究后剩余物质的分析表明，只有糖酸拉莫三铵和拉莫三嗪-甲基对羟基苯甲酸甲酯(形式II)在溶解后保持其晶体形态，而拉莫三嗪-烟酰胺和拉莫三嗪-烟酰胺一水合物则转化为水合形式拉莫三嗪。
对pH值为1时产生的溶出度曲线的检查表明，拉莫三嗪-甲基对羟基苯甲酸酯(II)共晶在整个4h的研究过程中保持了最高浓度，达到了最大的c.a.浓度。3.8 mg/mL。最大浓度是在5分钟内达到的，尽管发现这一浓度在提醒研究期间有所下降(图21b)。这种特殊类型的溶解图谱很重要，因为它通过“弹簧和降落伞”机制以更快的速度提供了更高浓度的原料药。6-烟酰胺一水合物在水溶液中也表现出类似的趋势(图21A)，但如前所述，从6-烟酰胺一水合物中得到的最大浓度6比从纯6中得到的浓度要小。有趣的是，在水溶液中浓度最高的拉莫三胺-糖酸盐在酸性介质中浓度最低(1.3 mg/mL)。
文中测定了拉莫三嗪-烟酰胺、拉莫三嗪-烟酰胺一水合物、糖酸拉莫三铵和拉莫三嗪-烟酰胺在SD大鼠24小时内单次灌胃给药后的血药浓度。药代动力学(PK)研究表明，共结晶和盐的形成可改变拉莫三嗪-烟酰胺的PK谱。服药后两小时，拉莫三嗪-糖精盐的平均血清浓度约为3.5 µg / mL，是纯拉莫三嗪浓度（2.3 µg / mL）的1.5倍。相比之下，拉莫三嗪-烟酰胺、拉莫三嗪-烟酰胺一水合物的血清浓度分别降低了约40%和68%(图21C)。
Chadha等人报道了3个新的拉莫三嗪分子加合物{1个共晶体(拉莫三嗪-乙酰胺)和2个盐(拉莫三嗪醋酸酯和拉莫三嗪-4-羟基苯甲酸)}，并将它们的性能与Cheney等人报道的拉莫三嗪-糖酸盐和拉莫三嗪-烟酰胺一水合物进行了比较。他们使用各种热、光谱和X射线衍射方法对材料进行了表征。
拉莫三嗪及其各种加合物在37◦C的不同时间间隔在水中的溶解度如图22a和b所示。对醋酸拉莫三铵的溶解度最高(5.81mg/mL)，并在5min内达到，随后在研究期间下降(图22b)。在实验过程中观察了每个样品的pH值，发现除拉莫三嗪-乙酰胺外，所有样品的pH值都有所下降。特别是在醋酸拉莫三铵的情况下，由于醋酸的溶解，pH从6.7下降到4.4。溶液pH的急剧下降可能导致了拉莫三嗪醋酸盐最初的溶解度急剧增加。溶解度实验后的固体残渣的PXRD图谱表明，只有拉莫三嗪、4-羟基苯甲酸和拉莫三嗪-糖酸盐在溶解度实验中是稳定的。为了确定pH对拉莫三嗪及其加合物溶解度的影响，还研究了拉莫三嗪及其加合物在pH7、5、3和2的磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度。随着溶液pH降至2，拉莫三嗪，拉莫三嗪-烟酰胺一水合物和拉莫三嗪-乙酰胺的溶解度分别增加到4.60，6.67，4.63 mg/mL(图22C)。有趣的是，当pH从7降低到5时，盐型的浓度增加了拉莫三嗪，而当pH进一步降低到2时，拉莫三嗪的浓度降低了。
1.7. 美洛昔康
美洛昔康(7)是一种BCSⅡ类非甾体抗炎药。由于它在酸性条件下(如pH1-5)的溶解度很低，它可能需要超过2小时才能达到治疗水平，这就阻碍了它在缓解轻到中度急性疼痛(需要在服药后30分钟内达到治疗浓度)的潜在应用。切尼等人报告了一项晶体工程研究以及对各种共晶体和盐的溶解性和药代动力学的影响。特别是，他们报道了一种介于美洛昔康和阿司匹林之间的共晶体，它具有优异的动力学溶解性，因此有可能在比美洛昔康本身更短的时间内达到人体治疗浓度。基于超分子合成子方法，阿司匹林被认为是一种合适的共晶体。动力学溶解度实验表明，美洛昔康和美洛昔康-阿司匹林共晶的水溶解度分别为0.001 mg/mL和0.0013 mg/mL。但在pH7.4时，溶解度差异更为显著，在相同pH条件下，共晶体(溶解度为0.22 mg/mL)的溶解度是美洛昔康(溶解度为0.005 mg/mL)的44倍。进一步的体内药代动力学研究表明，与纯美洛昔康相比，该共晶体达到0.51g/mL浓度所需的时间缩短了约12倍。
1.8. 呋喃妥因
呋喃妥因(8)是一种用于治疗泌尿系感染的抗菌药。报道了无水形式(a和β)和一水合物(Ⅰ和Ⅱ)以及二甲基甲酰胺和二甲基亚砜溶剂。呋喃妥因属于具有低溶解度和渗透率值的BCS IV类组。Cherukuvada 等人报道了呋喃妥因与对氨基苯甲酸、尿素和L-精氨酸的加合物。
Cherukuvada等人还研究了这些加合物在三种不同溶剂介质(纯水、0.1NHCl和pH 6.8的磷酸氢二钠缓冲液)中的溶解度和溶解行为。与呋喃妥因相比，对氨基苯甲酸共结晶的溶解度(216 mg/L)较高(82 mg/L)，但其他两种加合物在1h内转变为呋喃妥因一水合物II，因此没有测定其平衡溶解度。
呋喃妥因-l-精氨酸-H2O>呋喃妥因-对氨基苯甲酸>呋喃妥因-晶型>呋喃妥因-一水型II，溶出度大小顺序为：呋喃妥因-l-精氨酸-H2O > 呋喃妥因-对氨基苯甲酸 > 呋喃妥因-晶型 >呋喃妥因-尿素 >呋喃妥因-一水型II (图23a和b)。在pH 1.2(图23c和d)和pH 6.8(图23e和f)溶液中，本征溶出度顺序为呋喃妥因-l-精氨酸-H2O > 呋喃妥因-氨基苯甲酸 > 呋喃妥因-尿素 > 呋喃妥因(β-晶型) > 呋喃妥因一水形式II。与水相比，各种加合物在缓冲溶液中的本征溶解程度较高，在酸性介质中的本征溶解程度最小。呋喃妥因-尿素共晶在三种不同的溶剂介质中均有相当的溶解速率，这是因为它随时间解离为呋喃妥因的一水合物II。
1.9. 速尿药
速尿(9)是一种环状利尿剂，用于治疗高血压和水肿。属低溶解度(6 mg/L水)、低渗透(log Pow 1.4)的BCSⅣ类药物。最近，Goud等人报道了速尿的8个分子加合物，含有咖啡因、尿素、对氨基苯甲酸、乙酰胺、烟酰胺、异烟酰胺、腺嘌呤和胞嘧啶。呋塞米-咖啡因共晶和呋塞米-胞嘧啶盐通过单晶X射线衍射进行了结构表征，其他加合物则通过各种光谱(包括ss-NMR)、热分析和粉末X射线衍射技术进行了确证。
胞嘧啶、腺嘌呤和咖啡因加合物在10%的乙醇-水悬浮液中是稳定的，与纯速尿相比，溶解度分别提高了约11倍、7倍和6倍。然而，与尿素、PABA、乙酰胺、烟酰胺和异烟酰胺的共晶体在24小时内转化为速尿，共晶体的溶解速度大约是速尿的两倍(图24)。
1.10.塞来昔布
塞来昔布(10)是一种研究广泛的环氧合酶-2(COX-2)酶抑制剂和抗炎药，商标为Celebrex。它至少以4种已知的多态形式存在，稳定形式(形式III)表现出较差的水溶性(<1g/mL)。然而，该药物在整个胃肠道具有良好的渗透性和吸收能力。Remenar等人发现，与市面上销售的胶囊剂和含有Form III的混悬剂相比，Form IV在体内的生物利用度高出四倍，2007研究了表面活性剂(十二烷基硫酸钠)和聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)等添加剂对塞来昔布-烟酰胺1：1共晶溶解度和溶解度的影响，如图25。
在溶出介质中加入1%十二烷基硫酸钠(SDS)后，共晶产物迅速转化为较大的塞来昔布晶型III聚集体，溶解速度减慢。共结晶的熔点和对数溶解度之间存在1-10％的相关性。
11.AMG 517
AMG 517（11）是一种VR1（类香草酸受体1）拮抗剂，被开发用于治疗急性和慢性疼痛。AMG 517具有极低的固有水溶性（〜0.05 g / mL）。Bak等制备了十种具有各种羧酸共聚体的共晶体，并报道了其中两种的晶体结构。他们还研究了在禁食的模拟肠液中的溶解度和溶解速率（FaSIF-5 mM牛磺胆酸钠和1.5 mM卵磷脂在pH 6.8磷酸盐缓冲液中）（见图26）。他们观察到，除了苯甲酸共结晶外，所有共结晶 转化为AMG 517水合物，形成共晶的钟形溶解曲线。获得了共晶体的熔点和Log溶解度之间的55％的相关性。
1.12吡罗昔康
Desiraju和他的同事报告了10种原料药的糖盐和一种吡罗昔康的共晶体。糖精被用作原料药的成盐剂。在他们的研究中，他们观察到盐的溶解度增加，而吡罗昔康的共晶与纯原料药具有相似的溶解度。
1.13. 2-[4-(4-氯-2-氟苯氧)苯基]嘧啶-4-酰胺
2-[4-(4-氯-2-氟苯氧)苯基]嘧啶-4-酰胺(13)是一种原料药，属于钠通道阻滞剂的药理学类别，是治疗或预防外科、慢性和神经病理性疼痛的潜在候选药物。属Ⅱ类药物，在水溶液中溶解度<0.1g/mL。McNamara等人报道了一种戊二酸共晶体，与纯原料药相比，其溶解速度提高了18倍。通过PXRD对溶解后的固体调色板进行了进一步的表征，并从本征溶解研究中证实共晶在与水接触90min后仍是稳定的。
1.14.依西美坦(14)和甲地孕酮
Shiraki等人研究了顺丁烯二酸和糖精共晶的溶解度和溶解行为，分别为依西美坦和甲地孕酮。根据生物制药分类系统，这两种药物都属于II类难溶性药物。依西美坦是用于治疗乳腺癌的甾体芳香化酶抑制剂，甲地孕酮是用于治疗晚期乳腺癌和子宫内膜癌的孕酮衍生物。它也被用来改善患有其他类型癌症和艾滋病毒/艾滋病的人的食欲。用不同溶剂对两种原料药(14种异构体，14种异构体，15种异构体，15种异构体)共29种异构体进行结晶筛选，得到两种异构体：马来酸和糖精与依西美坦-马来酸和甲地孕酮-醋酸酯-糖精共晶。溶出度和溶出度研究是在37◦C的禁食状态模拟流体(FASSIF)中进行的，溶出度测定仪的桨速度为50rpm。
从原料药和共晶体的本征溶出速度可以看出，共晶体依西美坦-马来酸在溶出实验转变为纯依西美坦后，与以纯原料药为原料的溶出速度相当。而醋酸甲地孕酮-糖精经溶出实验后相对稳定，溶出度约为纯醋酸甲地孕酮的3-4倍。作者还进行了不同粒径的粉末溶解研究，得出结论：对于依西美坦-马来酸共晶体，细小的颗粒可以提高溶解度和溶解度(图27A)。对于甲地孕酮-糖精共晶，较细的颗粒表现出过饱和度(图27b)，而较大粒径(106-150和150-300µm)的共晶体则没有，其行为类似于甲地孕酮的细颗粒。结果表明，醋酸甲地孕酮-糖精共晶的溶解速度远快于共晶向单个组分的转化。
1.15蕨二烯
还报告了应用于营养食品的共结晶方法的一个例子(营养食品化合物被定义为提供医疗和健康益处的食品分子，例如预防或治疗疾病)。一种这样的营养分子是蕨类(16)--白藜芦醇的甲基化类似物。Schultheiss等人报道了蕨类与咖啡因、卡马西平、哌嗪和戊二酸的共晶体(图28a-d)，并比较了它们与共晶体成分的稳定性和溶解性(图28e)。
最有趣的例子是蕨类化合物与卡马西平的共结晶，表现出多态性现象。由于这两种多态形式的识别模式非常相似，因此图28B中只显示了形式1的识别模式。由于在水中观察到蕨二烯-戊二酸共晶体在5min内沉淀，所以没有对蕨二烯-戊二酸共晶体的溶解度进行测量，这是因为在水中观察到的是在5min内沉淀型的蕨二烯-戊二酸共晶体。在蕨类化合物的溶解度方面，观察到卡马西平共晶体的溶解度下降了约2.5倍。蕨类化合物的哌嗪和咖啡因共晶体的溶解度分别增加了约6倍和27倍。有趣的是，与咖啡因水合物相比，二苯乙烯咖啡因共晶体的溶解度降低了33倍。
1.16姜黄素
姜黄素(17)是一种在印度香料姜黄中发现的活性营养成分。它具有抗炎、抗病毒、抗真菌、抗菌、抗氧化等多种药理作用。作为一种抗氧化剂，姜黄素的抗氧化性至少是维生素E的10倍，但姜黄素的水溶性较差(8.7 mg/L)，这是其被批准为治疗剂的主要障碍。Nangia和他的同事报道了姜黄素(17)与间苯二酚和邻苯三酚的共结晶-见图29。
他们给出了姜黄素在40%乙醇-水介质中的本征溶出度和粉末溶出度数据(在纯水介质中，90%的姜黄素会分解)。从本征溶解实验中观察到，在37◦C下，与间苯二酚和焦性没食子酸形成的共晶体在5 h内的溶解速度分别比姜黄素-焦性没食子酸形式1快约5倍和12倍。共晶体熔点与溶解度成反比，熔点较高的姜黄素-间苯三酚共晶体(MP 166◦C)的溶解度比姜黄素-焦性没食子酸共晶体(MP 158◦C)的溶解度低。
1.17.槲皮素
Smith等人报道了一种被广泛研究的黄酮槲皮素与咖啡因、异烟酰胺和可可碱的溶解度和溶解行为。他们制备了四种槲皮素-咖啡因共晶体，一种咖啡因甲醇共晶体溶剂，槲皮素-异烟酰胺和槲皮素-可可碱二水合物。咖啡因和咖啡因甲醇共结晶溶剂使槲皮素的溶解度比二水槲皮素分别增加了14倍和8倍。将营养食品和黄酮类化合物添加到共晶体列表中，显然扩大了药物共晶体的范围。
共晶体的其他药用属性
非共价相互作用在控制晶格能、热稳定性和水化稳定性方面起着关键作用。因此，共结晶除了可以改善溶解性外，还可以用来改善熔点和热稳定性。Nangia和他的同事研究了异烟酰胺和脂肪族二元酸之间形成的共晶体的熔点变化。他们观察到，共晶体的熔点与纯共晶的熔点趋势相似。偶数元二元酸的晶体熔点高于奇元二元酸的晶体熔点。邦德对一系列含有烷基羧酸的吡嗪共晶体也观察到了类似的趋势。最近，Aakeröy等人报告了GRAS清单中所列的API六亚甲基双乙酰胺和5个二元酸之间形成的一系列共晶体。他们研究了熔点变化和溶解度调节对所使用的转化器的影响。共晶体的熔点遵循线性趋势，而不是溶解度。Stanton和Bak报道了AMG517与羧酸的共晶体与熔点和与共晶体的溶解度之间的关系。报告了咖啡因在一系列咖啡因-二元酸共晶体中通过共结晶的水化稳定性。草酸共晶在7周内稳定在98%RH以下。咖啡因类似物茶碱也观察到了类似的效果。
总结
共晶体在改变药物的物理化学性质方面的作用已经被证明，特别强调溶解性和溶解性。共晶体的结晶性质为通过溶液相化学微调溶解度和热力学稳定性提供了极大的优势。共结晶策略对于在苛刻的酸性或碱性条件下容易降解的药物或缺乏强酸和碱性位点或基团的药物特别有利，因此不适合成盐。在不久的将来，药物共晶体将作为盐和亚稳晶型的替代品进入市场，这只是个时间问题。
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