EMBO Reports | 李涛/李卫华团队发现G3BP1通过液-液相分离调控cGAS的关键机制

当受到外界刺激或执行特定生物学功能时，细胞的一些蛋白质和核酸分子会自发聚集在一起，形成无膜的细胞器样功能单元。这一过程被称作“液-液相分离”，也叫作生物大分子凝集 （condensation） 【1】 。cGAS （cyclic GMP–AMP synthase） 是胞质内环状GMP-AMP合成酶，它通过识别胞质内DNA，介导I型干扰素等的产生，在抗病毒免疫中发挥关键作用 【2,3】 。近年，陈志坚教授在鉴定cGAS基础上深入揭示，当胞质出现DNA时，cGAS可与DNA结合并形成液滴 （droplet） ，发生相分离 【4】 。

2018年，国家生物医学分析中心张学敏院士/李涛研究员团队发现，应激颗粒蛋白G3BP1通过结合cGAS增强其功能，并进一步发现G3BP1的抑制剂EGCG可以阻止cGAS激活，从而为cGAS相关自身免疫疾病的治疗带来了希望 （详见BioArt报道： 【5】 。随后，李涛研究员围绕G3BP1如何促进cGAS激活开展了深入研究。

2021年11月15日，该团队在EMBO reports上发表题为 The stress granule protein G3BP1 promotes pre-condensation of cGAS to allow rapid responses to DNA 的研究论文。他们 进一步揭示了G3BP1通过液-液相分离机制预组装cGAS以促进其快速响应DNA刺激的过程 （图1） 。

图1 cGAS与G3BP1发生相分离的模型

一个偶然的机会，研究者在实验中发现，当把cGAS和G3BP1混合时，溶液就变得浑浊。利用显微镜观察此浑浊液体，他们发现其中出现了液滴状结构。这种结构与cGAS:DNA混合时出现的液滴非常相似。利用高分辨显微镜，研究人员观察到在细胞静息状态下，cGAS蛋白质的免疫荧光信号也呈现颗粒状态。有意思的是，当在细胞中敲除G3BP1后，cGAS的蛋白质表达水平几乎不变，但是胞内的cGAS“颗粒”显著减少。顺着这个线索，研究者最终发现，G3BP1促进cGAS在静息状态下形成初级聚集态，这一过程对于cGAS后续应答胞质DNA的刺激非常重要。同时，该研究也进一步揭示了液-液相分离现象对于细胞抗病毒免疫的调控作用和机制。

据悉，李涛研究员团队今年早些时候还报道了G3BP1不仅通过调控cGAS的激活对胞质DNA识别十分关键，也能通过调节胞质RNA感受器在异常RNA检测过程中发挥重要作用 【6】 。这系列研究较为系统地描绘了G3BP1在胞质核酸免疫应答调控中的关键功能。

国家生物医学分析中心李涛研究员和李卫华研究员为本文的共同通讯作者。博士生赵明，助理研究员夏天博士，硕士生邢佳庆和硕士生殷乐华为本文的共同第一作者。

原文链接：

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202153166

制版人：十一

参考文献

1 Alberti, S. & Hyman, A. A. Biomolecular condensates at the nexus of cellular stress, protein aggregation disease and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 22, 196-213, doi:10.1038/s41580-020-00326-6 (2021).

2 Gao, D. et al. Cyclic GMP-AMP synthase is an innate immune sensor of HIV and other retroviruses. Science 341, 903-906, doi:10.1126/science.1240933 (2013).

3 Sun, L., Wu, J., Du, F., Chen, X. & Chen, Z. J. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science 339, 786-791, doi:10.1126/science.1232458 (2013).

4 Du, M. & Chen, Z. J. DNA-induced liquid phase condensation of cGAS activates innate immune signaling. Science 361, 704-709, doi:10.1126/science.aat1022 (2018).

5 Liu, Z. S. et al. G3BP1 promotes DNA binding and activation of cGAS. Nat Immunol 20, 18-28, doi:10.1038/s41590-018-0262-4 (2019).

6 Cai, H. et al. G3BP1 Inhibition Alleviates Intracellular Nucleic Acid-Induced Autoimmune Responses. J Immunol 206, 2453-2467, doi:10.4049/jimmunol.2001111 (2021).

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