Cell | 大队列泛癌研究揭示基因组特征与不同转移模式的相关性

撰文 | 漓

转移是肿瘤致死的最主要原因。肿瘤细胞在脱离原发灶后可以转移至机体任意一处，但在临床上，转移并不是随机的。影响这一非随机的有多种因素，比如原发灶位置、肿瘤类型、治疗方式、转移灶微环境、机体内复杂的细胞因子环境等等。“种子-土壤”假说给出的一种解释是种子 （癌细胞） 会寻找最适合自己生长的土壤 （转移灶） 。然而，肿瘤细胞自身的基因组特征如突变如何影响转移的仍不清楚。

近日，纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的Nikolaus Schultz团队在Cell上以“Resource”的形式发表了文章 Genomic characterization of metastatic patterns from prospective clinical sequencing of 25,000 patients ， 揭示了50种肿瘤中与不同转移模式相关的基因组特征，绘制了肿瘤-基因-转移谱。

首先，研究人员收集了25775名癌症病人的癌症基因组以及临床数据，并将这些数据命名为MSK-MET (Memorial Sloan Kettering - Metastatic Events and Tropisms，见下图) 。这25775名病人中共涵盖50种癌症类型，其中15632名 （61%） 为原发性肿瘤患者 （其中11741名患者在测序时或之后出现了转移） ，10143名为转移肿瘤患者。21546名癌症转移患者共计有99419个转移事件，这些转移灶分布在21个器官中，最常见的转移类型为肺转移、肝转移和骨转移。

图：MSK-MET一览

接下来，研究人员对比了不同肿瘤原发灶和转移灶的基因特征，发现在16种肿瘤中转移比原发染色体更加不稳定，10种肿瘤中转移比原发的突变负荷更高，7种转移肿瘤出现全基因组倍增。总的来说，转移肿瘤比原发肿瘤染色体组更加不稳定、突变更多。

为了进一步确定原发肿瘤中哪些突变促进了转移，研究人员对比了发生转移的原发灶 （11942例） 与未发生转移的原发灶 （3690例） ，发现10种肿瘤中发生转移的原发灶具有更多的基因组改变，7种具有更高的肿瘤突变负荷，12种具有更高的32个癌基因突变频率。比如TP53突变频率在肺腺癌、HR+/HER2乳腺癌、尿路上皮膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌转移患者中更高。

那么基因与转移累及器官多少是否有关呢？研究人员分析了基因特征与转移负担 （即患者发生肿瘤转移的器官数，范围为1到15） 的关系，发现在11种肿瘤中染色体不稳定与转移负担呈现正相关，3种肿瘤中肿瘤突变负荷与转移负担呈现正相关。有些癌基因突变也有转移负担相关，比如TP53突变与前列腺癌、肺腺癌、HR+/HER2乳腺癌的转移负荷呈现正相关。

接下来，研究人员分析了10143名肿瘤转移患者中基因特征与原发灶位置的关系，发现6种肿瘤中染色体不稳定与转移器官有关，比如肺腺癌、微卫星不稳定结直肠癌、黑色素瘤发生中枢系统转移具有更高的染色体不稳定性。不同的癌基因突变也与之相关，比如肺腺癌中枢系统转移患者与胰腺癌肝转移患者具有更高的TP53突变频率。

最后，研究人员分析了基因特征与转移靶标器官的相关性，发现11种肿瘤中染色体不稳定与靶标器官有关，比如染色体不稳定与HR+/HER2乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、头颈鳞癌发生肝转移呈现正相关。另外也发现了癌基因突变与靶标器官的相关性，比如肺鳞癌患者发生中枢系统转移具有更高的TP53、TERT扩增、EGFR突变频率。

总之， 这一研究通过绘制肿瘤-基因-转移图谱，扩展了我们对基因组特征和不同肿瘤转移相关性的认识，有助于我们更深入地理解影响肿瘤转移的机制。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.003

MSK-MET数据库：

https://www.cbioportal.org/study?id=msk_met_2021

制版人：十一

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