▎药明康德内容团队报道

“我们经常说，要做有组织的科研，解决实际中的问题。创立拓领博泰的初衷正是希望把实验室的科研成果转化为解决患者临床需求的治疗产品。”拓领博泰创始人尹航教授近日接受药明康德内容团队专访时如是说。

尹航教授于2018-2022年期间担任清华大学药学院副院长。他本科和研究生分别毕业于北京大学和耶鲁大学，后在宾夕法尼亚大学医学院从事博士后研究工作，曾任科罗拉多大学化学和生物化学系终身教授。在过去近20年的岁月里，尹航教授及其团队深耕免疫调控机制及药物研究，曾在海内外荣获众多奖项，更有相关创新成果成功“license-out”给医药企业。

2020年，在尹航教授带领下，一家专注自身免疫疾病新药研发的公司——北京拓领博泰生物科技有限公司（简称“拓领博泰”）扬帆起航。自成立以来，拓领博泰以Toll样受体天然免疫调控为技术核心，研发了多个创新机理的免疫调控候选药物，其中首款小分子新药已启动临床申报。同时，该公司还先后完成累计近两亿元的天使轮和A轮融资。在本次访谈中，尹航教授将分享他对于自身免疫疾病领域科学进展、创业，以及产学研合作等话题的精彩观点。

 

图片来源：拓领博泰提供，药明康德内容团队制作

药明康德内容团队：在自身免疫疾病药物开发领域，您认为拓领博泰有哪些差异化优势？

尹航教授：拓领博泰的差异化优势之一，是采用独创性的作用机理来治疗自身免疫疾病。众所周知，自免疾病是由过分激活的免疫系统对自身细胞攻击造成的，以往的治疗策略通常是把打开的炎症“大门”关上。但我们团队在多年积累中，找到了一把可以锁住炎症“大门”的小分子“钥匙”，即通过锁住Toll样受体的静息态起到抑制炎症的作用。Toll样受体最早于1998年由德国科学家发现，Toll在德语里代表“amazing”的意思，因为它在天然免疫中起到重要作用，能够识别广泛的病原体并激活免疫反应。2011年，在Toll样受体上做出突出贡献的两位科学家已获得当年诺贝尔生理学或医学奖。基于锁定Toll样受体静息态开发小分子药物是一种完全不同于传统治疗策略的创新机理。

第二个差异化优势体现在产品对特定病原体的高选择性上。Toll样受体属于模式识别受体（PRR），是一组蛋白家族的统称。它们的工作简单来说就是通过细胞壁成分来判断是否有外来物种入侵人体，进而指导免疫系统的反应。不同的Toll样受体就像一根根“天线”，可以感知不同病原体相关的分子模式。但这些“天线”的准确性并不高，就好像既能够接收这个“电台”，也能够接收另一个“电台”，这会造成一些副作用和潜在的脱靶效应。2007年以来，我们课题组围绕Toll样受体深入研究，并通过高通量的平行筛选10种不同的Toll样受体，发展特异性、精准靶向的小分子候选药物。其中，靶向Toll样受体1/2、3、5、8的分子在全球范围均属于首先报道。

除了高选择性，拓领博泰开发的这些Toll样受体小分子调剂剂还有着成药性高和开发性强的特点，并已在不同动物模型中验证了安全性和有效性。相比大分子生物制剂，这些产品还具有口服便利性和生产成本低等小分子新药的传统优势。

药明康德内容团队：在您看来，当前自身免疫疾病临床治疗中面临的最大挑战是什么？

尹航教授：最大的挑战之一就是科学界对自身免疫疾病的发病机理不够了解，临床上缺乏有效手段对疾病进行精准诊断和分型。大到类风湿关节炎，小到粉刺，都可能是由自身免疫失衡引起。常常有患者会问，为何自己不抽烟、不喝酒、没有家族遗传史等也会得病。这很难回答。相较于癌症，自免疾病在发病机理、精准分型、诊断和治疗等各方面都存在一定差距。这需要进一步完善从基础科研到临床研发的整个产业链条。

另一大挑战是，自免疾病现有药物不能起到很好的治疗效果，临床上也很难对不同药物的治疗效果进行有效预测，相当于处于“盲人摸象”阶段。比如TNF-α抑制剂在中国人群的响应率不足50%。虽然近年来不断有创新药涌现，如靶向JAK、TYK2、白细胞介素等抑制剂诞生，但患者总体响应率仍然较低。这也说明现有作用机理的药物还远远满足不了患者的临床需求，需要发展全新作用机理的新药，与现有治疗方案有效互补，从而提高响应率和疗效。

药明康德内容团队：能否分享下，拓领博泰在自身免疫疾病领域的开发策略？以及贵公司目前都取得了哪些主要研究进展？

尹航教授：团队基于在免疫调控领域将近20年的早期科研成果进行临床转化，并选择在Toll样受体小分子新药上进一步深耕。目前，团队已经针对10种不同的Toll样受体开发特异性小分子，以治疗不同的自身免疫疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮、硬皮病、病毒感染、干燥综合征等。其中，我们非常关注一些与Toll样受体有独特关联性并且存在迫切临床需求的罕见病，如成人斯蒂尔病（AOSD）等。

在具体的分子类型上，拓领博泰在研产品包含Toll样受体抑制剂和激动剂。健康的免疫系统其实是一个“阴阳平衡”的体系。从药物角度，就是要通过化学手段进行细微调控来维持免疫平衡。刚刚提到，Toll样受体在人体自身防卫机制中起到重要作用。基于此开发的激活剂能够促进Toll样受体的自身防卫作用，用于抗病毒和抗肿瘤等；抑制剂则可以防止Toll样受体的过度激活，用于治疗败血症和自免疾病等。

目前，拓领博泰的首个小分子新药TollB-001已启动临床申报工作，有望在今年进入临床开发阶段。这是一款靶向Toll样受体8的小分子，可以在类风湿关节炎中起到调节作用。该分子在细胞水平的活性可以达到～pM级别，具有活性强、机理清晰、特异性强等优势，并在体内外一系列模型中展现出较好疗效和安全性。

 

药明康德内容团队：您如何看待“合作”在生物医药创新生态中的作用和影响？就您所在的自身免疫疾病领域，您认为合作主要体现在哪些方面？

尹航教授：新药研发其实是一个复杂的过程，从对疾病基本的生物学理解，到实验室研究，再到临床转换以及产业化，这个过程需要政策扶持、资本支持、人才投入等。中间只要有一个薄弱环节，对于新药研发这种高技术含量和高附加值的产业都有极大限制。正因如此，整个创新药产业链的各环节都需要合作，以共同推动从实验室发现到临床药物的发展。

其中，横向合作和纵向合作都是创新药合作的重要组成部分。比如在纵向合作中，成熟的风险投资能够促进更多高校老师和科学家创业，加速更多科研成果转化。再如在横向合作中，前段时间拓领博泰与百度飞桨螺旋桨（PaddleHelix）生物计算平台达成合作，双方将各自的专长和优势应用到项目研发中，以加速创新药的开发。

药明康德内容团队：您预期，未来十年，自身免疫疾病领域有望迎来哪些关键里程碑？

尹航教授：首先，自免疾病领域会有各种创新药物层出不穷，包括生物制剂、小分子药物和其它创新疗法。2021年，Nature Reviews Immunology杂志曾推出过去20年中免疫学20项标志性进展，包括陈志坚教授研究的cGAS-STING通路调控，邵峰教授研究的细胞焦亡机制等。这些发现促进了靶向全新机理的新药开发，有望进一步提升自免疾病治疗药物的临床响应率和治疗效果。

其次，自免疾病领域在诊断和分型上会迎来突破。随着科学界对病理越来越了解，诊断指标的个性化和精准化，以及测试手段等创新技术的发展，人们可以在诊断过程中取得更明确和更丰富的信息，从而制定更好的药物治疗策略。相应的，临床上对于各种自免患者的治疗方案也会更个性化和精准化。

药明康德内容团队：是什么促使您从科学界迈入产业界，并做出创业的决定？

尹航教授：创业于我而言，并不是一开始就有非常明确的想法，更多是一个自然而然、水到渠成的过程。最初，我们在实验室里开展免疫调控相关的科研工作，从2007年开始就投身于Toll样受体小分子领域。在这个过程中，团队自主研发的一些创新项目曾通过“licence-out”形式与上市公司达成合作。同时，我们也发现这些小分子在药效、成药性以及其它关键指标方面都有独特优势。

2018年，我加入清华大学新成立的药学院。此后，我们看到了中国生物医药领域涌现出更多的机会，整个创新药产业链也逐渐形成且愈发成熟。为了把实验室的科研成果进一步转化为解决患者临床需求的治疗产品，团队决定自己开发Toll样受体项目。拓领博泰正是在这样的背景下应运而生。 

药明康德内容团队：创业以来，您遇到的最大困难是什么？对于其他想创业的科学家，您有哪些经验可以分享吗？

尹航教授：创业之前，我主要是在学校读书和教书，接触的环境和接受的培训与创业都有很大不同。回想第一天到公司上班的场景，我的感触还是蛮深的。当时可谓“家徒四壁”，一步步从毛坯房到装修、注册公司、招聘、建立管线等，这个过程对于刚创业的高校老师而言确实极具挑战。我一开始也不知道从何入手，所幸有一群志同道合的伙伴们加入，大家怀着相同的初心和信念，一起将公司建设起来。

困难是常有的事。要分享心得的话，我认为首先是要有企业家精神和自信的心态，相信这件事是可以做成的。其次要用开放的态度去学习。科学家创业，其实是跳出自己的舒适圈进入商业世界，很多事情不了解是很正常的。要接受商业世界里新的游戏规则，突破原有的思维方式，然后用开放的态度去学习新知识，比如资金使用、公司组织架构搭建、商业模式探索、团队组建等。另外，还要学会通过合作解决问题，比如引进专业人才，与产业上下游建立合作等。

药明康德内容团队：您认为一家创新药新锐公司能够决胜于未来，主要取决于哪些因素？

尹航教授：首先是拥有核心技术。医药产业是一个高技术含量的产业，在当前行业创新创业的大环境下，“吹尽狂沙始到金”的最后，一定是具有核心技术和独特优势的新锐才能立足于未来。其次是以人为本，合适的人做合适的事，总能把事情做好。第三是以临床为导向，即在真实世界里能够满足实际临床需求，而不是闭门造车。最后是有清晰的商业模式和发展规划，这影响着一家公司能走多远。这些也是我所看到的很多成功公司所具备的共同点。

药明康德内容团队：生物学是开发前沿疗法的奠基石。在您看来，过去二十年间，中国的基础生物科学研究最大的变化是什么？以及产学研间该如何合作，来加速前沿技术成果的转化落地？

尹航教授：我个人感觉，包括生物学在内的中国基础科研越来越成熟，越来越自信，也有多元化的思考。现在，我们不再是以发表文章或者评级为导向，很多时候有不同的评价体系和出发点。可以做非常基础的科研从而对世界有新的理解，也可以是开发创新技术去解决实际需求，或者是把知识的边界或者技术能力往前推。

产学研是一个链条。过去在学校做科研，距离产业有一定距离，转化效率也不高。但是随着政策扶持和产业链的成熟，近年来基础科研成果转化到临床的效果还是比较明显的。比如人工智能与药物的结合，是这两年发展非常快的一个领域。现在，越来越多的优秀成果在研发早期就被资本看到和挖掘，然后快速走向社会，走向生活。从实际需要出发，将基础科研推进到产业应用场景，这是产学研间合作的重要进步。

药明康德内容团队：我们读者中有许多研发第一线的年轻人。面对他们，您最想分享的经验或心得是什么？

尹航教授 ：我想把“愿你出走半生，归来仍是少年”这句话送给他们。做新药不是一件容易的事情，会遇到很多挑战和困难。但科学就是探索世界的未知，去回答或者解决问题。从某种角度来说，这也是一个自我实现的过程。如果这件事是你愿意做的，那就不要迟疑，遵从自己的内心和兴趣，保持开放和学习的心态。相信这样一定可以把事情做好。

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