Nat Aging | 陈希楠等揭示了脑淀粉样血管病会损害脑胶质淋巴系统的液体运输

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脑胶质淋巴系统（glymphatic system）是由脑胶质细胞终足、脑血管以及脑膜淋巴管共同组成的脑脊液循环系统，其功能为持续地清除脑部代谢产物。在2013年，它由丹麦神经科学家Maiken Nedergaard首次正式描述并命名【1】。虽尚有争议，现代观点普遍认为，脑胶质淋巴系统的工作流程是：（1）辅助脑脊液（cerebrospinal fluid）通过脑动脉周围间隙进入大脑，通过由胶质细胞终足上的水通道蛋白AQP4与脑组织液混合（2）推动溶解在脑组织液中的代谢废物，如Aβ和tau，经由脑膜淋巴系统（meningeal lymphatic system）排出大脑【2】。脑胶质淋巴系统的功能会随着年龄的自然增长【3】或者神经退行性疾病如阿尔茨海默症（Alzheimer's disease）【4】和帕金森病（Parkinson’s disease）【5】的发展而下降。

脑淀粉样血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy，简称CAA）是一种以Aβ在血管壁的沉积为主要病理改变的脑小血管病变。根据Aβ的沉积部位不同， CAA 可以分为CAA  1型（Aβ主要沉积在毛细血管壁并引发血管周围炎症反应）和CAA 2型（Aβ主要沉积在软脑膜动脉和皮层动脉壁）【6】。临床上，CAA是脑出血的主要原因之一，并且与认知障碍和痴呆（dementia）有很强的相关性，然而其潜在的病理生理学原理尚不完全清楚⁷。

为了理解脑胶质淋巴系统在CAA中的表现，2022年3月7日，石溪大学陈希楠博士（在读，Allen Tannenbaum实验室）和耶鲁大学刘晓丹博士（Helene Benveniste实验室）合作在Nature Aging上在线发表了题为Cerebral amyloid angiopathy is associated with glymphatic transport reduction and time-delayed solute drainage along the neck arteries的文章，开展了在CAA 1型大鼠脑部的研究工作，揭示了CAA会对脑胶质淋巴系统的液体运输产生损害。

在这项工作中，作者结合了动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，简称DCE-MRI）技术和基于计算流体力学中正则化最优质量传输 （regularized optimal mass transport，简称rOMT）理论的分析方法，以研究患有CAA 1 型大鼠的脑脊液和脑胶质淋巴运输的流体动力学特征。作者首先向麻醉后的大鼠的小脑延髓池注射成像溶液，并每隔5分钟使用DCE-MRI技术扫描成像3D数据。接着，共160分钟的实验数据被整理收集以供rOMT计算流体力学模型进行分析。rOMT模型是由Tannenbaum实验室开发的结合传统最优质量传输理论和对流扩散方程（advection-diffusion equation）的计算分析方法。它致力于寻找使得两个质量分布之间的演化所需能量最少的路径。rOMT可以可视化地给出液体中溶质的运动路径（pathlines），并量化地给出该路径上的数据特征，如速度和佩克莱数（Péclet number）。

作者发现，在 CAA 1型大鼠中，脑脊液沿着脑动脉周围间隙更快速地流动（图1）。作者本以为由于Aβ的聚积，脑脊液进入大脑的流速会降低，从而导致脑胶质淋巴系统功能的减弱。作为流入脑胶质淋巴系统的重要途径，动脉周围间隙的高速流动是出乎意料的。然而，可视化后的液体运动方向显示，CAA 1型大鼠的脑脊液进入大脑的流速虽然并没有降低，但是却没有完全地与脑组织液进行交换，这导致了总体的脑胶质淋巴系统的液体运输量的减少。颈部影像显示，进入大脑的一部分没有与脑组织液交换的脑脊液沿着颈动脉到达了深颈部淋巴结（deep cervical lymph nodes），并且在 CAA 1型大鼠中出现了到达时间延迟的现象，这提示了在CAA 1型大鼠中脑胶质淋巴系统与脑膜淋巴系统之间的沟通发生了改变。

图1. a,b: 空间归一化、人口平均化后的健康大鼠的脑脊液（CSF）速度分布图的仰视角（a）和右侧视角（b），b中黑色箭头为嗅觉窝（olfactory fossa）. c,d: 空间归一化、人口平均化后的患CAA 1型疾病的大鼠的脑脊液速度分布图的仰视角（c）和右侧视角（d）

图2: a,b: 一个代表性健康大鼠的液体流动速度矢量图的右侧视角（a）和仰视角（b），矢量颜色为矢量的长度. c,d: 一个代表性患CAA 1型疾病大鼠的液体流动速度矢量图的右侧视角（c）和仰视角（d）

综上所述，这一研究结果表明，在 CAA 中，脑胶质淋巴系统的正常液体运输受到了损害。这可能是因为CAA 无法有效地清除包括Aβ在内的脑代谢产物，从而引起它们在血管壁和脑内的聚集，最终导致血管壁脆性增加、颅内出血风险增加以及认知功能下降。这表明，脑胶质淋巴系统可作为CAA以及与CAA相关的认知衰退和痴呆的治疗靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s43587-022-00181-4

制版人：十一

参考文献

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2. Iliff, J. J. et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid beta. Science translational medicine 4, 147ra111, doi:10.1126/scitranslmed.3003748 (2012).

3. Ma, Q., Ineichen, B. V., Detmar, M. & Proulx, S. T. Outflow of cerebrospinal fluid is predominantly through lymphatic vessels and is reduced in aged mice. Nat Commun 8, 1434, doi:10.1038/s41467-017-01484-6 (2017).

4. Peng, W. et al. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiology of disease 93, 215-225, doi:10.1016/j.nbd.2016.05.015 (2016).

5. Ding, X. B. et al. Impaired meningeal lymphatic drainage in patients with idiopathic Parkinson's disease. Nat Med, doi:10.1038/s41591-020-01198-1 (2021).

6. Esiri, M. et al. Cerebral amyloid angiopathy, subcortical white matter disease and dementia: literature review and study in OPTIMA. Brain Pathol 25, 51-62, doi:10.1111/bpa.12221 (2015).

7. Morris, A. W. et al. Vascular basement membranes as pathways for the passage of fluid into and out of the brain. Acta Neuropathol 131, 725-736, doi:10.1007/s00401-016-1555-z (2016).

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