双免在沃，逸启新生——双免联合方案实现恶性胸膜间皮瘤治疗新突破

               

焦顺昌

主任医师，教授，博士生导师

中国人民解放军总医院肿瘤内科

中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会候任主委

               

施伟伟

副主任医师

301医院肿瘤内科

第一负责人承担院部级科研基金2项

在国内外学术期刊共发表论文30余篇，其中第一作者发表SCI论文7篇

北京市肿瘤防治学会消化肿瘤精准治疗委员会副主任委员

中国研究型医院学会精准医学和MDT委员会常委、副秘书长

北京市肿瘤防治学会缓和医学委员会秘书长兼副主任委员

北京市乳腺病防治学会青年学术委员会副主任委员

中国医师协会MDT专委会青委会委员

中国医促会结直肠病学分会委员

               

刘春玲

主任医师，硕士生导师

新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科二病区主任

中国临床肿瘤学会CSCO免疫专委会委员

中国医药质量管理协会细胞质量控制与研究专委会常委

吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员

北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常务委员

新疆卫健委“癌痛规范化治疗”专委会副主任委员

新疆抗癌协会第三届理事

新疆抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专委会委员

自治区药品不良反应监测专家库成员

中国医疗保健国际交流促进会第二届神经内分泌肿瘤分会委员

焦顺昌教授：间皮瘤是一种来源于胸膜或其他部位间皮细胞的罕见肿瘤，其中来源于胸膜的约占81%，其他部位包括腹膜、心包和睾丸鞘膜等。恶性胸膜间皮瘤初诊时多为晚期，治疗困难，疗效欠佳，患者中位总生存时间约为1年，5年生存率约为10%，治愈病例罕见。

由于恶性胸膜间皮瘤较为罕见，起病隐匿，临床上存在着漏诊、误诊的情况。病理诊断是确诊恶性胸膜间皮瘤的“金标准”，对于筛查发现胸膜增厚者，推荐胸部增强CT检查，取活检后明确病理诊断。此外，当高度怀疑恶性胸膜间皮瘤诊断时，应尽快由具有恶性胸膜间皮瘤诊治经验的多学科团队进行评估，明确诊断后尽早进行有效干预。

焦顺昌教授：CheckMate-743研究改写了不可手术切除、初治的恶性胸膜间皮瘤患者的治疗格局。首先，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比培美曲塞联合铂类化疗，显著延长了患者的总生存期（OS），是不可手术切除恶性胸膜间皮瘤一线治疗10余年来的重大突破，成为新的标准治疗；其次，CheckMate-743研究再次证实了双免联合方案的合理性，低剂量伊匹木单抗（1mg/Kg）联合纳武利尤单抗在安全性和疗效方面均有保障，为临床提供重要的用药参考；最后，基础研究证实，抗CTLA-4与抗PD-1均可促进肿瘤微环境重塑，增强T细胞活性，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗具有优势互补的协同作用机制，能够增强抗肿瘤免疫应答，CheckMate-743研究再证实了抗CTLA-4与抗PD-1联合的优越性，在理论和临床实践方面重新启动了大家的思考。

刘春玲教授：不可手术切除恶性胸膜间皮瘤患者的治疗选择非常有限，自2003年培美曲塞铂类化疗方案获批以后，10余年无新的系统治疗方案获批。CheckMate-743研究结果公布后，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗迅速获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗不可手术切除、初治的恶性胸膜间皮瘤成人患者。

CheckMate-743研究再次证实纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的协同作用机制，实现1+1＞2。该方案是恶性胸膜间皮瘤领域首个获批的免疫治疗方案，而且是我们所期望的“去化疗”方案。相比培美曲塞铂类化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显著延长患者OS（中位OS：18.1 vs 14.1个月，HR=0.74，P=0.0020），非上皮型获益更加明显（中位OS：18.1 vs 8.8个月，HR=0.46）。低剂量伊匹木单抗（1mg/Kg）联合纳武利尤单抗具有良好的安全性，与传统化疗相比，提高了患者的生活质量。

施伟伟教授：恶性胸膜间皮瘤间皮瘤是非常罕见的恶性肿瘤，目前国内一线治疗方案主要为培美曲塞联合铂类±贝伐珠单抗。CheckMate-743研究纳入不可手术切除、初治的恶性胸膜间皮瘤患者，头对头比较了纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗和培美曲塞铂类化疗方案的疗效和安全性，双免联合方案显著延长了OS，两年OS率达到41%，而化疗组仅为27%。基于优异的疗效，美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）、日本药监局（PMDA）先后批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗不可手术切除、初治的恶性胸膜间皮瘤成人患者。

刘春玲教授：肿瘤的治疗强调规范化，因此，权威指南是临床实践治疗决策的重要参考。目前，对于不可手术切除、初治的恶性胸膜间皮瘤患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）恶性胸膜间皮瘤指南、《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南2021》、《中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南（2021版）》均将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为一线全身治疗推荐。2021年6月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者，，这是双免疫联合治疗在国内获批的第一个适应证，未来在临床实践中，对于没有免疫治疗禁忌症的患者，双免联合方案是一线治疗优选。

施伟伟教授：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案在国外已获批多年，但由于未在国内获批，临床医生相对缺乏用药经验。纳武利尤单抗已经在国内获批上市，临床医生相对拥有比较多的用药经验，而伊匹木单抗尚未在国内上市，临床医生可能会比较关注药物的安全性。参考国外文献及临床试验数据，使用大剂量伊匹木单抗会发生较多不良事件，但剂量下调至1mg/Kg后，不论是伊匹木单抗单药，还是联合纳武利尤单抗，其安全性均非常好，不良事件的发生率明显减少。CheckMate-743研究结果显示，双免联合方案3/4级不良事件发生率与化疗组相当（30% vs 32%），安全性良好。

实际上随着免疫检查点抑制剂在临床应用愈加频繁，临床医生对免疫相关不良反应（irAEs）的管理经验也愈加丰富。对于免疫检查点抑制剂相关毒性，首先要做好基线检查，早发现早诊断早治疗，其次对毒性进行分级，给予糖皮质激素进行干预。PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗虽然作用机制存在差异，但不良反应谱相似，在irAEs的处理原则也是一致的。

刘春玲教授：PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗总体的耐受性较好，大部分不良事件均是可逆。不论是单药，还是双免联合治疗，在临床应用时，对irAEs要有充分的认识，做好预防、检测，根据相关指南进行毒性管理，同时多学科团队共同参与。随着经验的积累，未来我们对irAEs的处理水平也会不断提高。 

施伟伟教授：恶性胸膜间皮瘤目前缺乏标准的二线治疗方案，近年来，免疫治疗在该领域进行了研究和探索。CONFIRM是首项在复发性间皮瘤患者中开展的抗PD-1单抗和安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，研究纳入既往接受过至少一种治疗、不可手术切除、组织学证实转移性间皮瘤的成年患者，2∶1随机分配至纳武利尤单抗组或安慰剂组，两组大部分患者(95%)的间皮瘤是胸膜起源。综合而言，对于先前未接受免疫治疗的不可手术切除恶性胸膜间皮瘤患者，免疫治疗提供了潜在的治疗选择，希望未来有更多循证医学证据，进一步探索免疫治疗在恶性胸膜间皮瘤二线及后续治疗中的疗效，可能为患者带来更多获益。

_{OPD-DG-0105-210701-230701}