Nature：徐华强/张岩/蒋轶团队合作揭示抑郁症靶点5-羟色胺受体的结构基础

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关键词：合作揭示

资讯来源：医学权威

发布时间： 2021-03-25

5-羟色胺是一种重要的神经递质，它在大脑中发挥作用，赋予我们感受快乐和幸福的能力，因此也被称为“快乐神经递质”。5-羟色胺系统参与人体广泛的生理功能，包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性，该系统的失调可能会引起多种精神类疾病，如抑郁症、精神分裂症、躁郁症、双相障碍、偏头痛等。

5-羟色胺的生理功能是由十几种5-羟色胺受体介导的，明确它们的分子结构和功能机制，会为抑郁症和精神分裂症等精神类疾病的治疗带来新的希望。

2021年3月24日，中国科学院上海药物研究所徐华强和蒋轶团队，联合浙江大学张岩团队以及国内外多个研究组，在 Nature 上发表了题为：Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors 的研究论文。

该研究在国际上首次报导了三种5-羟色胺受体的近原子分辨率结构，揭示了磷脂和胆固醇如何调节受体功能，以及抗抑郁症药物阿立哌唑（Aripiprazole）的分子调节机制。

5-羟色胺1A受体受到脂质的调节。5-羟色胺1A受体与G蛋白的结构密度图显示，受体（绿色）和Gα蛋白（黄色）界面结合了一个PtdIns4P磷脂分子（粉色），受体的跨膜区被多个胆固醇分子包围（紫色），这些脂质分子对受体的激活起到调节作用。

过去科学家们对5-羟色胺家族受体的精细结构了解甚少，使得新型靶向药物的研发十分困难。为了开发更有效且毒副作用更低的治疗药物，研究人员采用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构，包括抑郁症、精神分裂症治疗靶点5-HT 1A 受体的结构，偏头痛治疗靶点5-HT 1D 受体的结构和多种精神类疾病潜在的选择性治疗靶点5-HT 1E 受体的结构（图1）。这些结构为靶向5-羟色胺受体的药物开发提供了重要基础。

图1. 三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构

5-羟色胺受体是一种位于细胞膜上的蛋白，除了内源性配体和药物分子能够调节它们的功能以外，脂质也对维持受体正常功能起到至关重要的调节作用。但由于技术困难，科学家对脂质调控膜蛋白的机制尚不清楚。本研究突破多项技术难题，在国际上首次报道了5-HT 1A 受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制。

科研人员发现，磷脂分子PI4P能结合于5-HT 1A 受体和G蛋白的相互作用界面。多个胆固醇分子结合在受体的跨膜区，直接参与了受体的激活，并且胆固醇分子还参与调节了药物阿立哌唑与受体的结合。阿立哌唑是临床用于治疗精神分裂症的一线用药，同时被用于治疗抑郁症、双相障碍、自闭症等重要精神类疾病。

揭示磷脂和胆固醇调控5-羟色胺受体的机制，将为深入理解5-羟色胺系统和开发新型安全有效的精神类疾病治疗药物提供重要的基础。

治疗精神失常抑郁症的药物阿立哌唑（蓝色）与5-羟色胺1A受体（绿色）的相互作用方式。

5-羟色胺分子（橙色）与受体（粉色）的相互作用方式。

树林象征神经细胞，暗沉的氛围象征抑郁，路标指向的五羟色胺和磷脂激活受体点亮了阴郁的黑暗。

该课题由上海药物所徐华强/蒋轶研究团队联合浙江大学张岩教授团队合力攻关，并在上海药物所蒋华良院士和程曦副研究员、丹麦哥本哈根大学David E. Gloriam教授、美国温安洛研究所Karsten Melcher教授团队和英国牛津大学Carol V. Robinson教授的协助下完成。

上海药物所与浙江大学基础医学院联合培养博士生徐沛雨、上海药物所与上海科技大学联合培养博士生黄思婕、浙江大学基础医学院博士生张会冰和博士后毛春友、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和上海药物所程曦副研究员为本文共同第一作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03376-8