​Sci Adv | 王建新团队研发抑制三阴性乳腺癌肺转移的多功能人参皂苷纳米制剂

责编｜酶美

三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer, TNBC）是最具侵略性且最致命的一种乳腺癌亚型，其5年生存率仅为20％左右，其中肿瘤转移占TNBC死亡病例的90％以上【1-2】。肿瘤转移是一个复杂过程，“种子-土壤”学说是被广泛认可的转移机制，即把从原位侵袭至循环系统的循环肿瘤细胞（Circulating tumor cancer, CTC）比作“种子”，把CTC所处的转移微环境比作“土壤”。“种子”需要合适的“土壤”才可生长【3】，CTC在适宜微环境的帮助下实现在转移部位的定植与生长，最终形成转移瘤【4】。尽管脂质体等纳米载体药物制剂在TNBC治疗领域得到了广泛关注，但由于对CTC的体内捕获效率低且缺乏调控转移微环境的能力，导致对于TNBC肿瘤转移的治疗效果不佳【5-6】。

复旦大学药学院王建新课题组于2022年2月11日在Science Advances上发表了题为Versatile ginsenoside Rg3 liposomes inhibit tumor metastasis by capturing circulating tumor cells and destroying metastatic niches 的研究成果，设计了一种简单高效的新型多功能人参皂苷脂质体，在靶向捕获CTC的同时破坏癌细胞转移微环境，从而达到了显著的抑制三阴性乳腺癌肺转移效果。

人参皂苷Rg3是一种来源于人参的天然活性成分，该团队发现其具有药物、膜材、靶头等多重作用。作为药物，Rg3不仅自身具有良好的抗肿瘤活性，还可通过抑制肿瘤细胞NF-κB的激活显著提高共载的化疗药物多西他赛（Docetaxel, DTX）对CTC的杀伤效果【7】；作为膜材，与胆固醇相比，Rg3不仅显示出与磷脂分子更紧密的结合作用，使得脂质体结构更加稳定；研究者发现人参皂苷脂质体可特异性地捕获体内循环中的CTC细胞，并且在对CTC细胞进行葡萄糖转运体1（glucose transporter1, Glut1）基因敲除后，Rg3对CTCs的靶向作用消失。通过分子模拟，分子对接以及表面等离子共振实验，证明Rg3的葡萄糖基团可伸出脂质体表面，特异性识别并结合CTC表面过表达的葡萄糖转运体1（glucose transporter1, Glut1），实现对体内转移的“种子”的捕获与杀伤。而且Rg3的葡萄糖基团可伸出脂质体表面，特异性识别并结合CTC表面过表达的葡萄糖转运体1（glucose transporter1, Glut1），实现对循环系统转移的“种子”CTC的捕获与杀伤。Rg3脂质体在包载DTX后，可靶向捕获杀伤CTC并抑制转移微环境的形成，显著抑制TNBC的肺转移。

研究发现，肿瘤细胞分泌的单核细胞趋化蛋白（C–C chemokine ligand 2, CCL2）是构成转移微环境的重要因素，它会招募免疫抑制性细胞如肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）和骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）到达CTC集落，帮助CTC逃过机体免疫监视并实现在转移部位的定植【8】。当人参皂苷脂质体随着CTC细胞到达CTC集落后， Rg3可通过抑制CTC的Stat3激活进而阻止CCL2的分泌，阻断肿瘤细胞对于免疫抑制性MDSC和TAM的招募，破坏转移微环境的形成，使得 CTC无法在转移部位定植形成转移瘤。

该项研究通过将脂质体中的胆固醇替换为Rg3制备载化疗药物的人参皂苷脂质体，充分发挥了人参皂苷的多重功能，同时实现对肿瘤转移“种子”和“土壤”的破坏，发挥“一石多鸟”的作用。该制剂无需复杂的化学修饰，制备过程简单，成本可控，具有很强的临床转化前景。

人参皂苷脂质体通过捕获CTC并破坏转移微环境高效抑制TNBC转移

该课题组在基于人参皂苷的新型多功能脂质体用于肿瘤治疗方面已开展了大量研究，已在Asian Journal of Pharmaceutical Sciences（2022）、Journal of Controlled Release（2021）、Nano-Micro Letters（2020）、Theranostics（2019）等期刊发表数篇相关研究论文。其中共载紫杉醇的人参皂苷Rg3脂质体已与企业合作完成非临床研究，并于2021年10月作为1类新药申请临床研究批文。

复旦大学药学院博士研究生夏加璇为该论文第一作者，王建新教授为该论文的通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/sciadv.abj1262

制版人：十一

参考文献

1. G. Bergers, S.-M. Fendt, The metabolism of cancer cells during metastasis. Nat. Rev. Cancer 21, 162-180 (2021).

2. H. Huang et al., Defining super-enhancer landscape in triple-negative breast cancer by multiomic profiling. Nat. Commun. 12, 2242 (2021).

3. S. Li et al., Targeted Inhibition of Tumor Inflammation and Tumor-Platelet Crosstalk by Nanoparticle-Mediated Drug Delivery Mitigates Cancer Metastasis. ACS Nano 16, 50-67 (2022).

4. P. Guo et al., Dual complementary liposomes inhibit triple-negative breast tumor progression and metastasis. Sci. Adv. 5, 1-14 (2019).

5. X. Yi et al., Sequentially Targeting Cancer‐Associated Fibroblast and Mitochondria Alleviates Tumor Hypoxia and Inhibits Cancer Metastasis by Preventing “Soil” Formation and “Seed” Dissemination. Adv. Funct. Mater. 31, 1-14 (2021).

6. C. Yoo et al., Liposomal irinotecan plus fluorouracil and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin for metastatic biliary tract cancer after progression on gemcitabine plus cisplatin (NIFTY): a multicentre, open-label, randomised, phase 2b study. Lancet Oncol. 22, 1560-1572 (2021).

7. S. Kumar et al., Dll1+ quiescent tumor stem cells drive chemoresistance in breast cancer through NF-κB survival pathway. Nat. Commun. 12, 1-13 (2021).

8. S. J. Liu, H. X. Dang, D. A. Lim, F. Y. Feng, C. A. Maher, Long noncoding RNAs in cancer metastasis. Nat. Rev. Cancer 21, 446-460 (2021).

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。