众所周知，基因改变与癌症的发生息息相关，不过近年来，人们意识到另一种重要因素也是促进癌症的罪魁祸首，那就是翻译后修饰。精氨酸甲基化是一种重要的翻译后修饰类型，它影响多种细胞过程，包括基因表达、蛋白质修饰、信号转导和细胞周期进展。蛋白质精氨酸甲酯转移酶（PRMT）是精氨酸甲基化的催化酶，S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet/SAM）作为甲基供体，经催化后甲基转移到蛋白的精氨酸残基（图1）。目前，人们已经确定了9种PRMT，分为I、II、III型三种类型，今天我们要介绍的PRMT5属于II型，可催化对称二甲基化（SDMA）和单甲基化（MMA）。
图1 PRMT催化精氨酸甲基化的机理（来源：J Med Chem. 2018 Nov 8;61(21):9429-9441.）
研究表明，PRMT5通过p53和NF-κB等关键转录因子（TF）的甲基化来调节基因表达，从而影响癌症进展中的许多重要细胞过程（图2）。近年来，PRMT5作为抗癌靶点受到了越来越多的关注。PRMT5在各种癌症中过度表达，包括胶质母细胞瘤、黑色素瘤、白血病/淋巴瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、膀胱尿路上皮癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等，并与不良预后相关。体内外研究发现，抑制或敲除PRMT5会显著降低细胞增殖、迁移和集落形成的能力，但会促进细胞凋亡和细胞周期的停滞。此外，口服PRMT5抑制剂在肺肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性。
图2 PRMT5通过催化甲基化影响癌症进展（来源：J Immunother Precis Oncol. 2022 Jun22;5(3):58-67.）
PRMT5抑制剂的研究进展
鉴于PRMT5在癌症治疗领域表现出巨大的潜力，越来越多的药企和科研机构开始致力于PRMT5抑制剂的研究。目前已有三十多个PRMT5抑制剂在研，其中进入临床阶段的不到一半（图3左），值得注意的是，有三分之一来自国内外科研机构，具有较大的占比（图3右），并且都处于临床前阶段，说明该靶点还处于探索阶段，具有一定的不确定性，但另一方面，也体现出该赛道的竞争相对较小。
进展最快的是Epizyme和GSK联合开发的GSK3326595，已经进入II期临床，也是唯一一个进入II期临床的PRMT5抑制剂，用于治疗乳腺癌、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病和非霍奇金淋巴瘤，其中前三个适应症均已完成I期临床，并表现出积极的疗效，这大大增加了人们对PRMT5抑制剂的信心。
目前进入I期临床的有11个，其中有4个已经完成了I期临床试验，分别是来自Amgen的AMG 193、来自MiratiTherapeutics的MRTX1719、来自SK Life Science的SKL27969、来自TangoTherapeutics的TNG908。国内也有数家企业对PRMT5抑制剂开展了研究，包括先声、圣和、石药，分别开发了SCR-6920、SCR-6920和SYHX2001，并且适应症布局了实体瘤领域，可以说是寄予了厚望。
表1 PRMT5抑制剂研究进展
图3 PRMT5抑制剂的研发阶段占比（左）和研发机构类型占比（右）
在现有的PRMT5抑制剂中，已有一半公开了其结构信息，下面我们来介绍一下其化合物专利的布局情况。
目前进展最快的是GSK3326595，Epizyme公司最早在2013年12月20日向全球多个国家或地区申请了化合物专利，其中，CN’226B的权利要求113保护了GSK3326595的具体结构，其同族US’555B2的权利要求1保护了GSK3326595的具体结构。
MRTX1719已顺利完成I期临床试验。CN’28912A的权利要求89要求保护MRTX1719的具体结构，US’351B2的权利要求25保护了MRTX1719的具体结构。
TNG908也顺利完成了I期临床试验，US’350B2的权利要求4保护了TNG908的具体结构，还没有在中国申请其化合物专利。
PF-06939999进展到I期临床就终止了研究，CN’797A的权利要求10要求保护PF-06939999的具体结构，US’037B2的权利要求13保护了PF-06939999的具体结构。
onametostat也处于I期临床阶段，CN’413B的权利要求17保护了onametostat的具体结构，其同族US’711B2的权利要求17保护了onametostat的具体结构。
处于临床前研究阶段的PRMT5抑制剂结构公开了8个。BRD0639，WO’144A1的权利要求113要求保护BRD0639的具体结构，目前还没有在中美布局其化合物专利。
GSK3203591和GSK3235025，与上述的GSK3326595为同系列化合物，CN’226B的权利要求110保护了GSK3235025和GSK3203591的具体结构，同族US’519B2的权利要求35保护了GSK3235025和GSK3203591的具体结构。
LLY-283，CN’602A的权利要求6要求保护LLY-283的具体结构，US’208A1的权利要求6要求保护LLY-283的具体结构。
MRTX9768与上述的MRTX1719为同系列化合物，CN’912A的权利要求89要求保护MRTX9768的具体结构，US’351B2的权利要求22保护了MRTX9768的具体结构。
MS4322，US’538A1的权利要求75、77、81要求保护的马库什结构包含MS4322，目前还没有在中国申请化合物专利。
PF-06855800，CN’205A的权利要求17要求保护PF-06855800和C220的具体结构，同族US’475A1的权利要求3保护了PF-06855800的具体结构。
结语
近年来，人们逐渐认识到翻译后修饰与癌症的密切关系，这为抗癌研究增添了新方向，PRMT5作为一种翻译后修饰酶，已经被证实与多种癌症相关，是一个充满前景的癌症治疗靶点，它的追随者不乏一些全球顶尖的制药企业，其适应症直接深入到实体瘤领域，寄托了人们美好的愿望。但同时，它又是充满风险与未知的靶点，进展最快的药物也才进入II期临床，未来PRMT5能否斩获癌症治疗的一片市场，还需要时间来公布答案。
[1] Sapir T, Shifteh D,Pahmer M, Goel S, Maitra R. Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) andthe ERK1/2 & PI3K Pathways: A Case for PRMT5 Inhibition and CombinationTherapies in Cancer. Mol Cancer Res. 2021 Mar;19(3):388-394. doi:10.1158/1541-7786.
[2] Wang Y, Hu W, YuanY. Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) as an Anticancer Target and ItsInhibitor Discovery. J Med Chem. 2018 Nov 8;61(21):9429-9441. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00598.
[3] Feustel K, FalchookGS. Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Inhibitors in OncologyClinical Trials: A review. J Immunother Precis Oncol. 2022 Jun 22;5(3):58-67.doi: 10.36401/JIPO-22-1.
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