FDA批准诺华偶联核药Pluvicto

Pluvicto是德国公司ABX发明，2017年被美国公司Endocyte以1200万美元首付收购。Endocyte仅仅开发这个产品一年就被诺华在2018年以总值21亿美元（溢价54%）收购。Pluvicto是PSMA配体与放射性Lu-177偶联药物，设计理念与ADC、免疫毒素类似，把肿瘤杀伤物质选择性递送到肿瘤组织。

Endocyte是小分子-药物偶联开拓者，最早用叶酸药物偶联治疗叶酸受体高表达肿瘤。叶酸与其配体结合后也会被内吞、因此可以递送高毒性化疗药物。Endocyte的主打产品Vintafolide虽然历尽千辛万苦但最后以失败告终，虽然曾获得EMA有条件批准用于叶酸受体阳性耐铂类药物卵巢癌、但错过验证三期临床的PFS终点。失落的Endocyte凑了几毛零钱买了Pluvicto，结果无心插柳一年就咸鱼翻身。新药发现努力和技能是必要的，但成功与否要看老天爷心情。

放疗是肿瘤治疗的主要支柱之一、约一半患者在治疗某个阶段要使用放疗。但是放疗对于晚期转移肿瘤通常效果不佳，主要原因是你不能每个病灶都精准足量照射。靶向核药在分子水平把照射源带到每个肿瘤细胞，所以理论上可以避免传统放疗的局限。但和其它偶联药物一样核药也面临选择性问题，另外放射性药物使用不方便、半衰期也很短。Pluvicto半衰期只有几天，所以从激活到注射到患者体内只有很短的时间窗口、增加生产和配送难度。

葛兰素曾收购一个碘131/CD20抗体偶联物（Bexxar），但因使用不方便终止了该产品的销售。拜尔也有一个放射性同位素药物Xofigo，但这个产品并无靶向配体，是利用镭和钙同族所以选择性被骨组织吸收。诺华5年前重仓布局偶联核药领域，2017年以39亿美元收购了法国生物技术公司Advanced Accelerator Applications （AAAP），获得小分子-镥177偶联药物Lutathera（镥177与长效增长素抑制激素类似物octreotate的偶联物），用于治疗神经内分泌瘤（GEP-NET）。因为这类药物独特的生产和配送要求，规模效应是一个竞争优势。

虽然Pluvicto是一个重要技术突破，但是VISION试验也遭到一些业界人士的诟病，主要是其设计所定义的标准疗法并非最佳疗法。作为二线疗法对照药物排除传统的化疗药物和其它放射性疗法，即使已经使用过荷尔蒙疗法的患者也只允许使用其它荷尔蒙疗法、这显然不会有太好结果。

诺华的理由是化疗与Pluvicto联合使用可能毒性过大，但是这个毒性到底多大似乎应该是诺华在三期临床前需要搞清楚的问题、另外对照组并不存在这个问题也被禁止使用化疗没有道理。因为允许使用的标准疗法欠佳，所以高达50%的对照组患者退组、导致多个终点无法准确评价。

Pluvicto是个设计精巧的药物，但是不能因为浓眉大眼就在比赛中搞盘外招。这个设计缺陷令有些医生对Pluvicto信心不足，可能导致使用受阻。不排除Pluvicto和化疗比也同样有效，如果这样则可能导致一个真正好药不能及时用到晚期患者治疗。如果确实不能击败化疗则这样昂贵的价格难以令人信服。三期临床主要目的是准确定义一个新药的疗效和安全性，这个试验设计留下诸多疑问令人遗憾。

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