细胞肉培养技术也能用于细胞疗法？业内人士：研发方向不同，但基础原理类似

这种技术叫 opti-ox™，是由 bit.bio 公司和 Meatable 公司共同拥有。

前者是一家生物技术公司，主要为基础研究、药物发现和毒理学研究提供分化的人体细胞和组织模型，后者是一家细胞培养肉公司，正在做猪肉和牛肉的研发。

可能很难直观地把这两家公司做的事情联系起来，相关业内人士向生辉 SynBio 解释道，“无论是人源的 iPSC 细胞分化还是细胞培养肉，其实都涉及到 干细胞分化 的问题，只不过研究的方向不同，人源的 iPSC 细胞分化主要用于医疗领域，细胞培养肉研究的是利用动物干细胞大规模、低成本地制造肌肉、脂肪等细胞。”

其实，上述两家公司还有一个共同点，其各自团队里有一个共同的人物，即两家公司的联合创始人 Mark Kotter 博士，剑桥大学的干细胞生物学家和神经外科医生，同时他也是 iPSC 分化技术 opti-ox™的开发者。

iPSC 在医疗领域有巨大潜力

iPSC 即诱导性多能干细胞，是通过人工诱导非多能性细胞表达某种特定基因得到的。2007 年，中国科学家俞君英团队和日本京都大学山中伸弥团队几乎同时刊文，将人皮肤纤维母细胞诱导成为几乎与胚胎干细胞完全一样的多能干细胞。

此后 iPSC 技术飞速发展，在医疗领域应用最多，从 iPSC 分化而来的各类人体细胞被应用于疾病模型研究、药物筛选和细胞疗法等。

bit.bio 公司成立于 2016 年，而 Mark Kotter 早在 2014 年就开始了他的研究， 2017 年他发表了其核心技术 opti-ox™的文章，简单来说，opti-ox 是一种基于双 GSH（基因组安全港位点） 靶向 Tet-ON 控制的基因编辑方法，可以在 hPSC 中诱导基因均匀、可控和极高地表达，通过强制表达转录因子，可以直接转化人类多能干细胞 (hPSC) ，为成熟人类细胞类型的开发提供了一种快速和确定性的编程方法。

图丨 opti-ox 技术（来源：Stem Cell Reports. 2017 Apr 11; 8 (4): 803–812.）

在这项研究中，Mark Kotter 团队能够在  5 天内将 hPSC 转化为神经元细胞或骨骼肌细胞， 这也是 bit.bio 公司目前主要的两款细胞产品。

但 bit.bio 似乎并不满足于此，官网资料显示，bit.bio 坐拥豪华的科学团队，包括临床阶段细胞治疗公司 Tessa Therapeutics 前首席财务官兼战略合作伙伴主管 Florian Schuster，阿斯利康前免疫肿瘤学临床开发副总裁 Ramy Ibrahim 等等。bit.bio 的下一步也许就是进军细胞疗法及肿瘤领域。

图丨 bit.bio 团队成员（来源：bit.bio 官网）

目前在临床研究中，iPSC 已经被用于诱导成视网膜色素上皮细胞用于治疗老年性黄斑变性，或者诱导神经干细胞、神经元细胞，用于治疗神经类型的疾病。在细胞疗法领域，尤其是面对当前的实体瘤难题，iPSC 技术的应用更是备受瞩目，今年 8 月，美国上市公司 Fate Therapeutics 率先公布了其 iPSC 衍生的 NK 细胞产品，实验结果显示在 B 细胞淋巴瘤中显示出良好疗效。

在此前生辉对国内专注于 iPSC 衍生的先天性免疫细胞疗法公司赛元生物科技（杭州）有限公司的科学创始人张进教授的采访中（ 点击直达： ），他介绍到， 人诱导多能干细胞的成药性好、编辑效率高，容易做成标准化产品； 其次， 通用性好， 可以进一步编辑降低免疫原性，分化为诸如 NK 细胞、巨噬细胞等细胞产品也不会有移植物抗宿主效应。

“在全球，该领域逐步产生共识： 未来要做通用型、成药性好的治疗产品，最好的途径可能还是 iPSC 来源， 至于是哪种免疫细胞，我认为在不同的场景会有不同的应用。”

iPSC 在医疗领域发展潜力一片大好，众多公司包括 bit.bio 都在加速布局，但这又与 Mark Kotter 的另一家做细胞培养肉的公司 Meatable 有什么关系呢？

细胞培养肉也需要 iPSC 技术

其实，做细胞培养肉并不是 Mark Kotter 的想法，而是 Meatable 另一位联合创始人 Daan Luining 的想法。

2013 年，荷兰科学家 Mark Post 组织了世界首个细胞培养牛肉汉堡公开试吃活动并公布了技术细节，而 Daan Luining 就参与了该项目的研发，此后他便围绕着细胞培养肉的商业化开展了研究，与世界各地的初创企业合作，致力于降低细胞培养肉的价格和扩大生产规模。

上述业内人士告诉生辉 SynBio，大规模生产需要干细胞满足两个特性，一是能够快速、无限地增值，二是能够高效、稳定地分化成肌肉细胞。

目前研究最多的是肌肉干细胞，但往往细胞的分裂次数是有限的，1961 年解剖学家伦纳德・海弗利克发现：哺乳动物细胞只能分裂 40 到 60 次。细胞增殖过程中基因突变的累积会导致细胞衰老而终止生长。

细胞分裂次数有限就意味着制造商必须不断添加新的肌肉干细胞，十分低效。相比来说， 胚胎干细胞具有无限的增值能力，但需要从动物胚胎中获取，其技术难度非常高， 而且定向分化为肌肉细胞的过程存在不确定性，诱导剂的使用也可能产生细胞非良性增值等问题。

图丨潜在的可应用于细胞培养肉的干细胞来源（来源：未来食品的发展：植物蛋白肉与细胞培养肉。食品与生物技术学报. 2020,39 (10)）

所以 iPSC 成为了新的候选，其相比胚胎干细胞更容易获取，但仍然没解决定向分化的稳定性问题。

所以 Daan Luining 找到了 Mark Kotter，虽然此前 Mark Kotter 从未听说过 “人造肉”，但在 Daan 一番讲解之后，两人都认为 Mark 开发的 opti-ox 技术可能会改变行业的游戏规则。于是在 2018 年，Meatable 成立，并开始利用 opti-ox 技术对猪细胞进行重编程。

2020 年，Meatable 成功在猪多能细胞上使用 opti-ox 技术，并称 “能够将多能细胞同时分化为脂肪细胞和肌肉细胞。” 但并未展示细节数据。

一般来说，为了模拟真实肉类的口感，通常会在肌肉细胞中加入一定比例的脂肪细胞，而这两种细胞需要分开培养，使用不同来源的干细胞和不同的诱导培养条件，但 Meatable 称，可利用猪的多能干细胞，在相同培养环境下，诱导一部分细胞分化为肌肉细胞，另一部分细胞分化为脂肪细胞， 两种细胞可以一起生长，就像在动物体内一样。

Meatable 计划在  2025 年正式推出其首个产品。

业内人士表示，“利用 iPSC 细胞一直是细胞培养肉的一个研究方向，但目前利用该种细胞的公司比较少，大多公司还是利用肌肉干细胞作为来源的。如果 Meatable 的技术能够实现，确实如其创始人所说，能够改变细胞培养肉行业的游戏规则。”

“但相比肌肉干细胞来说，iPSC 的获取也是比较难的，预计其成本会更高，当然后续这些问题都有可能解决，总体来说，整个技术还是值得期待的。”

参考资料：

• https://www.bit.bio/
• https://massivesci.com/articles/cultivated-meat-revolution/
• https://www.meatable.com/news-room/
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5390118/

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