STM｜严钦/印明柱合作团队报道乳腺癌治疗新靶标：表观遗传因子CECR2调控肿瘤微环境免疫惰性

责编｜酶美

乳腺癌是女性恶性肿瘤之首， 尤其三阴性乳腺癌，因其缺乏雌激素受体、孕激素受体表达和缺乏表皮生长因子受体-2基因，而无法使用激素及靶向治疗。三阴性乳腺癌极易发生远处转移，包括肺、脑和骨等。通常乳腺癌患者死亡主要原因为癌细胞发生远处实质脏器转移导致的致死性器官损伤，然而现阶段临床针对转移性乳腺癌的治疗选择很少，而且对于仅有的疗法反应不佳。因此，新的药物靶点开发一直以来都是该领域的一个研究热点。

2022年2月2日，耶鲁大学严钦博士团队联合印明柱博士团队在Science Translational Medicine 杂志上发表了一篇题为 CECR2 drives breast cancer metastasis by promoting NF-κB signaling and macrophage-mediated immune suppression 的文章， 揭示了乳腺癌转移灶微环境的免疫惰性，并且发现抑制表观遗传因子CECR2可以提升转移性乳腺癌微环境的抗肿瘤免疫反应，进而有效抑制癌转移。这项研究为靶向转移性乳腺癌提供了新靶标。

该研究首先利用匹配的乳腺癌病人原发及转移肿瘤组织的转录组研究数据， 发现转移性乳腺癌组织内更具有惰性免疫微环境。作者进一步分析显示表观遗传调控因子CECR2的表达在转移瘤中显著增加。而且， CECR2的高表达不仅与 M2型巨噬细胞增高相关，同时还与患者无远端转移存活率降低相关。

为了确定 CECR2 在体内转移中的作用，作者将对照组和稳定CECR2 敲除的乳腺癌 细胞注射到无胸腺裸鼠的尾静脉中， 并发现 CECR2 敲除导致癌细胞的肺转移能力显著降低。同时，Cecr2 敲除在免疫系统完全的野生型小鼠中可以更大程度的降低癌细胞肺转移能力。作者更进一步发现 Cecr2 敲除可以减少癌细胞转移到脑、骨和肝等多个器官。

作者通过RNA-seq和ATAC-seq技术，发现CECR2可以通过调节启动子的染色质可及性来调节NF-κB通路和EMT通路的基因表达，包括CSF1,CXCL1, TNC等。其中，CECR2可以通过其Bromodomain 与乙酰化的RELA结合到CSF1和CXCL1等基因的启动子上。

研究发现，靶向CECR2的特异性的小分子可以抑制CECR2与RELA的结合，进而阻断下游癌转移相关基因的表达，实现抑制肿瘤细胞的转移和入侵的疗效。小鼠模型实验结果显示利用CECR2小分子抑制剂可以提高转移灶微环境的抗肿瘤免疫反应，进而抑制肿瘤细胞转移。具体表现为减少惰性免疫微环境中的M2巨噬细胞和增加杀伤性CD8 T淋巴细胞数量。

此项研究揭示了抑制表观遗传因子CECR2可以将免疫学上的“冷”乳腺转移癌转化为“热”肿瘤，通过提高抗肿瘤免疫能力来阻止乳腺癌的转移，有助于推进更有效和毒性更小的治疗方案的开发。

耶鲁大学医学院病理学系张美玲博士为第一作者。严钦教授和印明柱教授为本文的共同通讯作者。印明柱教授来自中南大学湘雅医院皮肤科、皮肤肿瘤与银屑病湖南省重点实验室、皮肤健康与疾病湖南省工程研究中心。严钦教授担任耶鲁大学癌症中心基因组学、遗传学和表观遗传学研究项目联合负责人；乳腺癌中心科学联合主任；病理学表观遗传学和生物标志物中心主任。严钦教授课题组团队致力于研究表观遗传调控对肿瘤生成，抗药性和转移的研究， 包括转移灶肿瘤的局部微环境在转移中发挥的重要作用以及针对转移性乳腺癌的一系列新靶点。特别是他们提出了靶向表观遗传调控因子来遏制乳腺癌转移的方法，充分利用了表观遗传调控的可逆性及其调控因子的容易成药性。这是他的团队继去年发表在Nature的关于KDM5B在肿瘤免疫逃逸的机制之后的又一大发现。严钦教授课题组现在正在招收博士后，有肿瘤免疫和表观遗传学经验的欢迎申请。

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原文链接：

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.abf5473

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