Dev Cell | 陈帅/王宏宇团队揭示骨骼肌中脂滴与线粒体动态互作的调控机理

骨骼肌在机体脂质代谢稳态调控中起着重要作用，是运动获益的重要承载器官。骨骼肌中的脂质主要以甘油三酯的形式储存在脂滴 （ LDs ） 中，在饥饿和运动锻炼等诱发能量胁迫情况下，脂滴中的甘油三脂 （ TAG ） 发生水解、释放出脂肪酸进入线粒体进行β氧化以给细胞供能 【1】 。研究表明脂肪酸从脂滴动员到线粒体的过程发生在脂滴与线粒体接触点上，这种空间上的接近能提高脂质转运效率并避免细胞脂毒性 【2,3】 。然而，骨骼肌中脂滴与线粒体相互作用的分子机制尚不清楚，运动又是如何调控脂滴与线粒体动态相互作用的也不明确。

2023年2月16日，南京大学医学院模式动物研究所的陈帅/王宏宇团队在Developmental Cell杂志上发表了题为  Rab8a as a mitochondrial receptor for lipid droplets in skeletal muscle  的研究论文。该研究 发现Rab小G蛋白Rab8a是线粒体上结合脂滴的受体，在能量胁迫/AMPK激活情况下，它与脂滴相关蛋白PLIN5相互作用、介导骨骼肌中脂滴与线粒体的结合，进而增加脂肪酸从脂滴向线粒体转运和氧化。

Rab小G蛋白是调控膜动力和膜转运的关键因子，其具有两种活性形式：与GTP结合的活性形式和与GDP结合的非活性形式，它们分别于下游不同的效应蛋白相互作用，调控多种细胞生物学过程 【4】 。基于Rab小G蛋白的功能，研究人员猜测Rab小G蛋白可能参与调控骨骼肌中脂滴向线粒体的脂肪酸转运。利用L6骨骼肌细胞系通过构建脂肪酸从脂滴向线粒体转运的检测体系，研究人员首先确定了饥饿时能量感受器AMPK调控脂肪酸从脂滴向线粒体转运；接着通过对脂滴和线粒体共有的Rab小G蛋白进行系统性筛选，研究人员鉴定到Rab8a作为AMPK的下游关键因子调控脂肪酸从脂滴向线粒体转运。

在血清饥饿情况下，骨骼肌细胞产生能量胁迫、激活AMPK；而活化的AMPK可促进Rab8a转变为GTP结合的活性形式，GTP结合的Rab8a更多地定位在线粒体上，与脂滴上的PLIN5相互作用进而介导脂滴与线粒体结合。同时，Rab8a-PLIN5复合物还招募脂肪甘油三酯脂肪酶 （ATGL） ，后者可动员脂滴中甘油三酯，将其水解成脂肪酸，进而转运至线粒体中进行β-氧化供能。

为了进一步探索Rab8a在体内的功能，研究人员还构建了骨骼肌特异性敲除Rab8a的小鼠。电镜分析和生化检测结果显示Rab8a敲除显著降低了骨骼肌中脂滴与线粒体互作；进一步研究发现，Rab8a骨骼肌缺失小鼠在运动过程中脂肪酸利用率下降，其运动耐力显著受损。

综上， 这一研究揭示了骨骼肌中介导脂滴与线粒体互作的蛋白质机器中的关键组分，并阐明了其动态变化的调控机理 （图1） 。 该研究加深了我们对于运动锻炼改善脂质代谢稳态调控机制以及运动锻炼获益的分子机理的认识，有助于未来以骨骼肌为靶点研发改善机体脂质代谢稳态的新型药物。

南京大学博士研究生欧阳茜和助理教授陈俏利为该论文的共同第一作者，陈帅教授和王宏宇副教授为本文的共同通讯作者。

图1：Rab8a介导脂滴与线粒体互作模式图 （摘自Developmental Cell 58, 1-17）

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.01.007

制版人：十一

参考文献

1. Badin, P.M., Langin, D., and Moro, C. (2013). Dynamics of skeletal muscle lipid pools. Trends Endocrinol Metab 24, 607-615. 10.1016/j.tem.2013.08.001.

2. Olzmann, J.A., and Carvalho, P. (2019). Dynamics and functions of lipid droplets. Nat Rev Mol Cell Biol 20, 137-155. 10.1038/s41580-018-0085-z.

3. Rambold, A.S., Cohen, S., and Lippincott-Schwartz, J. (2015). Fatty acid trafficking in starved cells: regulation by lipid droplet lipolysis, autophagy, and mitochondrial fusion dynamics. Dev Cell 32, 678-692. 10.1016/j.devcel.2015.01.029.

4. Stenmark, H. (2009). Rab GTPases as coordinators of vesicle traffic. Nat Rev Mol Cell Biol 10, 513-525. 10.1038/nrm2728.

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