Cancer Cell | 上尿路上皮癌分子分型以及无创诊断新方法

撰文 | 十一月

责编 | 兮

上尿路上皮癌（Upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC）占所有尿路上皮癌的5%至10%【1】。上尿路上皮癌与尿路上皮膀胱癌（Urothelial bladder carcinoma，UBC）有许多共同的临床病理特征，但是UTUC本身也有明显的特点。比如UTUC发生在中胚层上皮，可能与Lynch综合征有关，另外研究表明UTUC有可能是由马兜铃酸所引起【2,3】。然而，目前对于其发病的分子机制知之甚少，同时也缺乏有效的生物标志物用于准确诊断和分子分类。

不久前，日本京都大学Seishi Ogawa研究组发文题为Molecular classification and diagnostics of upper urinary tract urothelial carcinoma，通过199例尿路上皮癌症整合基因组分析，作者们发掘出了5种基因突变分类、基因表达、组织学特征以及尿沉积物衍生DNA测序的检测方法，对于尿路上皮癌症的无创诊断具有很高的诊断价值。

首先，作者们想要建立一种能够对UTUC进行多重分析的平台。为此，作者们从198个病人体内收集了199个UTUC肿瘤新鲜冷冻样品，其中一位病人由于具有双侧UTUC，所以进行了两次采样。所有的患者来自于三家不同的医疗机构，并且在手术之前没有采用过其他的药物治疗。随后作者们对199个UTUCs样品中的体细胞突变。作者们共检测到51,709个突变，其中包括48,609个单核苷酸突变、128个二核苷酸突变以及2,972插入/删除突变。将相关的结果组合后，作者们建立了一个用于鉴定UTUC的遗传学改变的表格，大多数被影响的基因包括TERT启动子区域、KMT2D、CDKN2A、FGFR3以及TP53。UTUC中发生突变的基因与UBC的研究中有很大程度上是重叠的【4】。尽管UTUCs和UBCs之间的频率总体上高度相似，但两种肿瘤之间的几种改变的频率有很大的不同。例如，CDKN2A和KMT2D在UTUC中优先受影响，而ERBB2在UBC中更频繁发生突变。该结果说明，上尿路上皮癌根据其肿瘤的位置以及进展的状况表现出独特的基因改变模式，这正是进行分子临床诊断的重要依据。

图1 UTUC突变亚型与表达谱亚型

随后，作者们对UTUC中出现的亚型进行了分类，作者们把突变病例分为超突变型、TP53/MDM2型、RAS(HRAS/KRAS/ NRAS) 、FGFR3以及三阴型这5种分子类型（图1）。其中占比最大的类型是37.7%的TP53/MDM2型。进一步地，作者们希望对UTUC中的基因表达谱进行分析。通过对158个UTUC样本进行RNA测序并进行无差聚类分析，作者们鉴定出了C1-C5五种表达表达谱亚型。大多数FGFR3突变和大多数超突变亚型分类在C1表达谱亚型中，TP53/MDM2突变和三阴性亚型主要分为C3-C5表达谱亚型之中，而大多数情况下在RAS突变亚型和FGFR3其中一个子集的突变情况下属于C2表达谱亚型（图2）。另外，作者们还根据肿瘤特异性CpG岛的DNA甲基化状态进行了无差聚类分析，得到了DNA甲基化不同状态的三个亚类。

最后，作者们利用尿液沉淀物DNA对UTUC中常见突变的30个基因进行目标捕获测序，以期对分子分类诊断UTUC的潜力进行评估，达到非入侵式的检查的目的。作者们对43例患者其中的41例术前1-2个月的以及25例术后的尿液样本以及18例非尿路上皮患者的尿液样本进行了收集，并确保这些队列之间具有临床和遗传学背景的可比性。作者们发现尿沉渣测序对非超突变亚型的预测具有较高的准确性 (87.7%-98.6%) ，该结果提示尿沉渣测序具有作为预后生物标志物和诊断工具的潜在价值。但是现在尚未找到有效区分超突变亚型和非超突变亚型的突变数量的阈值。

图2 工作模型

总的来说，该工作通过综合多组学分析大量样本，为上尿路上皮癌的分子改变图谱进行了分析，为临床方面对上尿路上皮癌与尿路上皮膀胱癌的区分提供了重要的分子诊断以及无侵入式诊断的新思路（图2）。同时，这些结果为更好的诊断和治疗上尿路上皮癌提供了坚实的理论基础以及大规模基因组学方面的依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.05.008

制版人：十一

参考文献

1 Raman, J. D. et al. Altered Expression of the Transcription Factor Forkhead Box A1 (FOXA1) Is Associated With Poor Prognosis in Urothelial Carcinoma of the Upper Urinary Tract. Urology 94, 314.e311-317, doi:10.1016/j.urology.2016.05.030 (2016).

2 Therkildsen, C. et al. Molecular subtype classification of urothelial carcinoma in Lynch syndrome. Molecular oncology 12, 1286-1295, doi:10.1002/1878-0261.12325 (2018).

3 Cerami, E. et al. The cBio cancer genomics portal: an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data. Cancer discovery 2, 401-404, doi:10.1158/2159-8290.Cd-12-0095 (2012).

4 Guo, G. et al. Whole-genome and whole-exome sequencing of bladder cancer identifies frequent alterations in genes involved in sister chromatid cohesion and segregation. Nature genetics 45, 1459-1463, doi:10.1038/ng.2798 (2013).

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