Cell Research | 高平/钟秀颖/张华凤合作发现线粒体定位的cGAS抑制肝癌细胞铁死亡
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关键词：
细胞Cell合作癌
资讯来源：BioArt + 订阅账号
发布时间：
2023-03-03
cGAS
（cyclic GMP-AMP Synthase)
是定位在细胞质中的双链DNA感知蛋白，通过合成cGAMP将信号传递给STING通路，进而引发机体的抗病毒固有免疫反应。近来的研究发现，cGAS在自噬、DNA损伤修复、细胞衰老等过程中也发挥重要的调控作用，并与炎性疾病和肿瘤的发生发展密切相关。有趣的是，除细胞质外，cGAS还被发现可以定位到细胞核、细胞质膜和溶酶体，但不同亚细胞定位的cGAS的功能还很不清楚，尤其是不同亚细胞定位的cGAS与肿瘤进程的关系目前还知之甚少。
2023年3月2日
，华南理工大学/广东省人民医院的高平、钟秀颖以及中国科学技术大学的张华凤团队合作在Cell Research上发表了文章
Mitochondria-localized cGAS suppresses ferroptosis to promote cancer progression
，
发现cGAS定位于肝癌细胞的线粒体，并通过与线粒体分裂调控因子DRP1
(Dynamin-1-like protein)
的互作抑制细胞铁死亡、进而促进肝癌的发生发展。
在本项研究中，作者首先利用线粒体蛋白质组学检测发现cGAS存在于肝癌细胞线粒体中；利用肝癌细胞系、小鼠原发性肝肿瘤组织和临床肝肿瘤组织样本，通过细胞器分离、影像学等分析方法证实了cGAS可以定位在肝癌细胞线粒体外膜，且cGAS在肿瘤组织中的表达量明显高于癌旁组织；并进一步鉴定出cGAS蛋白中的线粒体靶向序列
(Mitochondrial targeting sequence,
MTS
)
，且发现其线粒体定位依赖于外膜蛋白TOM70的帮助。
为确定肝癌细胞线粒体中异常富集的cGAS与肿瘤进程的相关性，作者通过使用不同类型程序性死亡的抑制剂处理表达MTS缺失的cGAS突变体
(ΔMTS-cGAS)
的肝癌细胞，初步发现线粒体cGAS可能抑制细胞铁死亡。铁死亡是近年发现的一种铁依赖性过氧化脂质积累所导致的细胞死亡方式。为排除线粒体以外定位的cGAS对于铁死亡的影响，作者又构建了特异性定位至线粒体的cGAS
(MTS-cGAS)
、抑制cGAMP合成酶活性的cGASE225A/D227A等突变体用于后续实验。通过系列实验证实，线粒体cGAS通过抑制线粒体ROS的累积从而抑制细胞铁死亡，且其抑制细胞铁死亡并不依赖于经典的cGAS-STING信号通路。为了进一步探究线粒体定位的cGAS抑制铁死亡的机制，作者通过免疫共沉淀联合质谱分析蛋白质组学筛选发现，cGAS结合调控线粒体分裂的关键蛋白DRP1。体内外的系列IP、Pull down实验发现cGAS与DRP1在线粒体中直接结合，通过促进DRP1寡聚化抑制线粒体ROS的累积，进而抑制细胞铁死亡。
最后，作者利用小鼠移植瘤模型探究了线粒体cGAS对肝癌进程的影响。首先观察到，过表达ΔMTS-cGAS突变体的移植瘤生长明显缓于过表达野生型cGAS蛋白的移植瘤；而过表达MTS-cGAS突变体的移植瘤可以显著挽救cGAS敲低造成的移植瘤生长阻滞。接下来，作者使用铁死亡抑制剂或DRP1酶活抑制剂处理不同突变体蛋白表达的肝癌移植瘤荷瘤小鼠，结果证实线粒体定位的cGAS通过抑制铁死亡促进小鼠体内肿瘤生长，且其促肿瘤的作用依赖于DRP1蛋白。
线粒体定位的cGAS通过抑制铁死亡促进肿瘤的发生发展
综上，
本研究首次发现cGAS可以定位到肿瘤细胞线粒体，并通过促进DRP1寡聚化抑制线粒体ROS累积和细胞铁死亡，最终促进肝癌发生发展。本研究从一个全新的视角解析了cGAS新的亚细胞定位和功能，对于全面深入理解cGAS蛋白生物学功能及其分子机制具有重要的理论意义，并为开发基于靶向线粒体cGAS的抗肿瘤策略提供了研究基础。
华南理工大学博士生邱石桥、蒙香和广东省人民医院的钟秀颖博士为本文的共同第一作者；广东省人民医院的高平、钟秀颖以及中科大的张华凤教授为共同通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s41422-023-00788-1
制版人：十一
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