Sci Adv| 张毅团队揭示精神分裂症小鼠模型中神经元类型特异性的转录与表观遗传变化

责编 | 酶美

精神分裂症 是一种严重的慢性精神疾病，常见的症状包括：幻觉，妄想，语言混乱，情绪紊乱和行为异常等。在世界范围内，精神分裂症约影响了总人口的0.3 – 0.5%。对双胞胎病人的研究表明，遗传因素在精神分裂症的病因中起主要作用 【1】 。近年来，大规模的全基因组关联分析 （GWAS） 和外显子测序已鉴定出超过 200 多个与精神分裂症相关的基因座【2, 3】，但遗传因素导致精神分裂症病发生的具体分子和细胞学机制仍不清楚。

与许多其他精神疾病类似，精神分裂症患者的症状十分多样，通常难以将特定突变基因与特定症状联系起来。最近人们通过将精神分裂症相关基因座与单细胞 RNA测序获得的细胞类型特异性转录组进行比较，发现大脑中不同的神经细胞类型在精神分裂症的发生中很可能具有不同作用【4, 5】。而通过对精神分裂症动物模型的深入研究，最近的几项工作揭示了大脑区域、细胞类型和发育阶段特异性的病理机制，发现相同的变异可能在不同脑区/细胞类型中导致不同的变化【6, 7】。因此，研究精神分裂症相关基因在不同脑区和细胞类型中的特定功能，对于了解其复杂的病理机制具有重要意义。

近年来的研究表明，表观遗传失调与包括精神分裂症在内的多种精神疾病有关。例如，对来自精神分裂症患者大脑皮层中的神经元和胶质细胞的表观遗传分析表明，精神分裂症相关基因座在基因组中被H3K4me3所标记的区域富集【8】。而最近人们在精神分裂症患者中发现了SETD1A 的杂合功能丧失 （loss-of-function） 突变【9, 10】，预示其单倍体不足可能导致精神分裂症的发生。作为组蛋白 H3 第4位上赖氨酸   (H3K4) 的甲基转移酶，SETD1A 在转录调控中具有重要作用，但其在神经系统中的功能尚待研究。因此，研究SETD1A功能丧失如何导致精神分裂症的产生为阐明疾病发生过程中的表观遗传学机制提供了契机。

2022年3月4日，哈佛医学院张毅教授实验室在Science Advances杂志发表论文: Cell type–specific mechanism of Setd1a heterozygosity in schizophrenia pathogenesis ， 报道了一种精神分裂症小鼠模型（Setd1a单倍体）中细胞类型特异性的基因表达与表观遗传变化，为进一步理解精神分裂症的发病机理提供了线索。

在本研究中，作者们依据在精神分裂症病人中发现的不同SETD1A突变，构建了催化结构域 （SET domain） 缺失的杂合子小鼠模型 （Setd1a^+/-） ，并通过一系列的行为学实验发现Setd1a^+/-小鼠表现出与精神分裂症相关的异常，如前脉冲抑制 （pre-pulse inhibition） 的减弱和糖水偏好 （sucrose preference） 的降低。为进一步探索背后的分子和细胞生物学机制，作者们对前额叶皮层和纹状体这两个与精神分裂症高度相关的脑区进行了单细胞转录组分析，发现Setd1a单倍体不足导致的基因表达变化呈现出高度的脑区及细胞类型的特异性。例如，前额叶皮层中表达Foxp2的兴奋性神经元是这一区域中的基因表达变化最为显著的神经元亚型，而在纹状体中，位于背外侧 （dorsolateral） 区域的D1和D2中型多棘神经元是受到最大影响的细胞类群。有趣的是，尽管不同神经元亚型中变化的基因大多各不相同，但通路分析提示这些转录变化最终可能汇集于某些重要的神经元功能，如影响神经元的形态发生和造成突触功能的异常。

为探索这些转录变化背后的表观遗传学机制，作者们进一步聚焦于Foxp2⁺ 兴奋性神经元进行细胞类型特异性的基因表达和表观遗传分析，结果显示Setd1a单倍体不足造成了Foxp2⁺神经元中数千个位点的H3K4me3水平下降，而这些变化与Foxp2⁺细胞中下调的基因具有显著的相关性。值得指出的是，当使用整个前额叶皮层组织进行分析时，这种H3K4me3修饰和基因表达间的相关性并不显著。结合单细胞RNA测序的数据，这些结果表明Setd1a通过H3K4me3修饰对基因表达的调控具有细胞类型特异性。最后，作者们比较了野生型与Setd1a^+/-小鼠中皮层和纹状体神经元的形态和功能，发现神经元树突和树突棘形态以及囊泡释放功能在Setd1a^+/-小鼠中存在异常，而这些变化与相应区域内的基因表达差异相吻合。

总的来说， 本研究揭示了 Setd1a^+/-精神分裂症小鼠模型中脑区及细胞类型特异性的基因表达与表观遗传变化，提供了对Setd1a单倍体不足导致精神分裂症发病的分子/细胞生物学机制的新见解，展示了采用细胞类型特异性分析方法对复杂的精神疾病进行机制研究的必要性和有效性。 此外，通过揭示相关神经元亚型中基因表达异常与H3K4me3修饰减少之间的关联，这一工作提示干预H3K4me3的下降 （例如通过H3K4me3去甲基化酶抑制剂进行治疗） 可能是一种潜在的治疗手段。

张毅教授为论文的通讯作者。陈任超博士，刘一穹博士和Mohamed N. Djekidel博士为本文的共同第一作者。陈文强博士，Aritra Bhattacherjee博士和陈志远博士为本研究提供了帮助。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abm1077

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参考文献

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