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中枢神经系统（CNS）转移，包括脑实质转移(BM)和脑膜转移(LM)，是非小细胞肺癌（NSCLC）疾病进展和死亡的常见原因，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变NSCLC更易发生BM。相比于一/二代EGFR-TKIs，第三代EGFR-TKI奥希替尼穿透血脑屏障的能力更强。因此，有效预测和筛选出奥希替尼治疗获益人群是提高脑转移患者缓解率的关键。
由山东省肿瘤医院于金明院士团队牵头开展的APOLLO研究结果于近日发表于Clinical Cancer Research杂志，该研究旨在评估奥希替尼治疗T790M阳性的NSCLC脑转移患者的有效性和安全性，同时探索能够预测治疗反应的可靠循环生物标志物。
研究方法
APOLLO研究是一项前瞻性、开放性单臂多中心研究，入组38例既往接受过EGFR-TKIs治疗的T790M阳性NSCLC脑转移患者，接受奥希替尼治疗。主要研究终点为总体无进展生存期（PFSo），次要终点为颅内/颅外PFS、总体客观缓解率（ORR）/疾病控制率（DCR）/总生存期（OS）/不良事件。同时该研究还收集了患者血浆和脑脊液（CSF）样本进行NGS检测，探究奥希替尼治疗疗效相关的Biomaker。
研究结果
中位随访8.2个月时，12例患者死亡，26例患者仍在治疗中。研究达到主要终点，中位PFSo为8.4个月，ORR为39.4%，颅内ORR高达68.8%。DCR为90.9%，颅内DCR高达96.9%。OS数据尚不成熟。
图1 Kaplan-Meier曲线评估入组患者PFS
图2. 入组患者肿瘤缓解、疾病进展及死亡事件记录
奥希替尼的安全性与既往研究一致，89.5％(34/38)的患者发生了不良事件（AEs），≥3级AEs的发生率为31.6%(12/38)，其中3例与药物相关。
研究还显示，12例收集了血浆/脑脊液配对样本的患者，在治疗6周后，患者脑脊液中奥希替尼中位渗透率为31.7％，中位浓度为10.8nmol/L，且与血浆中奥希替尼浓度正相关（r=0.83, P<0.0001）。与SD或PD患者相比，达到颅内CR和PR的患者脑脊液中奥希替尼中位浓度更高。
图3 脑脊液/血浆中奥希替尼浓度相关性
NGS分析
对这12例患者进行基线血浆/脑脊液配对样本基因特征分析显示：
1）脑脊液与血浆T790M突变的一致性较低，仅1例患者脑脊液和血浆均检测到T790M突变；
2）脑脊液与血浆中EGFR敏感突变一致性较高，L858R为71.4%，19Ddel为80%；
3）在血浆和脑脊液样本中分别有100.0％（12/12）和75.0％（9/12）患者检测到EGFR敏感突变。基线19Ddel突变患者相比L858R突变患者获得了更高的颅内缓解率（ORR为75% VS 57%, DCR为100% VS 86%）。19Del突变患者的PFS略低于L858R突变患者。
图4 基线血浆和脑脊液ctDNA检测突变图谱
治疗6周后，血浆和脑脊液样本中T790M的变异等位基因频率（VAF）均显著降低。75.0%的血浆样本及88.9%的脑脊液样本中，EGFR敏感突变的VAF降低。6周后血浆中未检测到EGFR致敏突变的患者的PFSo明显改善，而在脑脊液样本中未观察到PFSo的显著变化。与基线脑脊液T790M阴性患者相比，T790M阳性的少量患者呈现出部分CNS缓解和PFS获益趋势。
图5 治疗后EGFR敏感突变清零的患者PFS获益更显著
图6 基线脑脊液T790M阳性可能提示更好的PFS获益
结论
APOLLO研究结果证明奥希替尼能够为EGFR-TKIs耐药后的T790M阳性NSCLC脑转移患者带来显著获益, 与AURA3研究结果相似，颅内病灶缓解率均为68%。基于NGS分析提示，治疗后EGFR敏感突变清零的患者PFS获益更显著，基线脑脊液T790M阳性可能提示更好的PFS获益。对于晚期NSCLC脑转移患者，ctDNA液体活检不仅能提供更全面的分子图谱信息，而且还可以动态监测患者治疗疗效，辅助临床个体化治疗方案的制定。
参考文献
Ligang Xing, Yueyin Pan, Yuankai Shi, Yongqian Shu, Jifeng Feng, Wei Li, Lejie Cao, Lifeng Wang, Wei Gu, Yong Song, Puyuan Xing, Yutao Liu, Wen Gao, Jiuwei Cui, Nana Hu, Rutian Li, Hua Bao, Yang Shao and Jinming Yu. Clin Cancer Res. 17 Aug 2020. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2081.
