Nat Metab | 郑斌团队揭示衣康酸Itaconate 作为一个免疫检查点代谢物在抗肿瘤免疫反应的新功能

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关键词：肿瘤免疫揭示Nat瘤

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-11-21

髓源抑制性细胞 （ MDSCs ）是一群重要的免疫抑制性细胞，通过多种机制对T 细胞和NK细胞发挥免疫抑制活性，包括改变免疫微环境中代谢物的组成 【1】 。然而MDSCs是否分泌特定的代谢产物来抑制肿瘤浸润淋巴细胞的功能目前尚不清楚。

2022年11月14日，哈佛大学医学院麻省总医院郑斌团队在Nature Metabolism 上发表题为 Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+ T cells and promotes tumour growth 的论文。该文章 发现MDSCs可以分泌大量衣康酸（Itaconate），被CD8⁺ T细胞摄取，通过阻断CD8+T 细胞天冬氨酸，丝氨酸和甘氨酸的合成，抑制CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤作用 。该研究还发现在小鼠动物模型中阻断Itaconate生成可以增强PD-1抗体免疫治疗的效果。Nature Metabolism杂志还刊登了研究简要（Research Briefing）介绍这项研究。

本研究中，作者首先分析了骨髓细胞诱导的MDSCs的分泌物代谢组学，发现Itaconate是MDSCs细胞分泌出来最主要的代谢物之一。作者们继续探讨分泌的itaconate是否是抑制CD8⁺ T细胞功能的一种机制。首先在T细胞培养基中添加¹³C-itaconate，发现itaconate可以被CD8⁺ T细胞摄取。与外源性itaconate共孵育后，明显抑制了CD8⁺ T细胞的增殖和活化，降低了干扰素γ, 颗粒酶和穿孔素的分泌，从而减弱了对肿瘤细胞的杀伤作用。研究还发现itaconate处理会影响CD8⁺ T细胞的氨基酸代谢。重要的是，通过补充天冬氨酸，丝氨酸和甘氨酸可以挽救CD8⁺ T细胞的增殖和细胞毒作用。这些结果揭示了 Itaconate作为一个免疫检查点代谢物 （immune checkpoint metabolite） 对CD8⁺ T细胞新的作用。

进一步体内实验研究发现，当小鼠敲除Irg1以阻断itaconate的产生之后，会显著抑制MDSCs对CD8⁺ T细胞的免疫抑制活性，促进CD8⁺ T细胞的浸润，抑制肿瘤生长，并且对PD-1免疫疗法更敏感。而且重要的是，团队通过分析在免疫疗法数据发现低表达IRG1的黑色素瘤患者生存率长，且对PD-1免疫疗法的应答率更高。这些结果表明 IRG1有望作为新的免疫代谢髓系选择性靶点用以进行癌症治疗。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00676-9

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00694-7 (Research Briefing)

制版人：十一

参考文献

1. Veglia, F., Sanseviero, E. & Gabrilovich, D. I. Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity. Nat. Rev. Immunol. 21, 485–498 (2021)

2. Hooftman, A. & O'Neill, L. A. J. The immunomodulatory potential of the metabolite itaconate. Trends Immunol. 40, 687–698 (2019).

3. Michelucci, A. et al. Immune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 7820–7825 (2013).

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