独家对话和黄医药首席科学官苏慰国：未来五年上市6~8款创新药，三款产品将参与今年医保谈判

距离索凡替尼上市仅半年，和黄医药又迎来了公司第三款在国内获批上市的原创抗肿瘤创新药。

6月22日，和黄医药与阿斯利康共同开发的赛沃替尼在中国获有条件批准，用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。

从呋喹替尼到索凡替尼再到最新获批上市的赛沃替尼，对于和黄医药来说，一方面，在完成伦敦、美国和中国香港三地上市后，借助资本市场之力继续推动研发进程，从而让更多产品进入NDA。另一方面，随着创新药陆续上市，和黄医药的营收开始增长，也将进一步加大对研发投入。

 

01 全球首个

 

值得一提的是，赛沃替尼不仅是首个在中国获批的选择性MET抑制剂，此次获批也是这款口服药物在全球范围内的首次上市。

此前，针对MET 外显子14跳变的非小细胞肺癌患者，默克的特泊替尼和诺华的卡马替尼均于2020年分别在美国及日本获批。但截至目前，这两款药物均未进入中国市场。

“诺华的卡马替尼在中国的二期临床试验刚刚开始，也就是说等这些产品完成在中国临床试验，再到注册申报和获批，中国患者至少要滞后数年才能用上MET抑制剂。”和黄医药首席科学官苏慰国对E药经理人表示，赛沃替尼的获批上市让中国患者得以在第一时间可以用上原创新药。

和黄医药首席科学官苏慰国

从临床研究结果来看，具有 MET 外显子14跳变的疗效可评估患者在接受了赛沃替尼治疗后显示出了 42.9% 的客观缓解率。无进展生存期达6.8 个月，最长生存时间超过4 年。而在此前，传统化疗手段的总生存期只有 8.1 个月。

谈及与其他两款已经上市的MET抑制剂的差别，苏慰国表示赛沃替尼具有高度选择性，特别是在安全性方面，团队在早期分子设计时就在化学结构上做了很多修饰，以避免低水溶性代谢产物的产生导致的肾毒性风险，赛沃替尼在临床试验中没有发现因代谢产物引发的肾脏毒性，具有良好的耐受性。

对于疗效，苏慰国表示并不能作直接的比较。“这三个产品的注册研究人群非常不一样，卡马替尼主要是欧美人群，特泊替尼首次获批上市是在日本，和中国相对比较接近。但赛沃替尼最大的不同是其注册临床研究中包含了相当比例的肺肉瘤样癌患者（PSC）。PSC是一种恶性程度高、预后差的非小细胞肺癌亚型。但即使在这样的情况下，赛沃替尼仍然显示出优越的疗效，疗效可评价人群客观缓解率42.9%保持在40%以上，疾病控制率也超过90%。”

目前，除了和黄医药外，国内也有多家企业布局MET抑制剂。对于赛沃替尼的上市是否会提高后入者的门槛，苏慰国认为在CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》后，更后进的MET抑制剂无法有明显差异化，很可能就会被要求完成头对头试验才能进行注册。

02  创新通路

 

赛沃替尼的研发历经13年，从2008年开始启动MET化合物筛选，到2009年首次在实验室合成化合物，再到2021年NDA获批，在苏慰国看来，赛沃替尼的进展并非一帆风顺。

其中最大的挑战之一就是由于靶点新，研发初期对于靶点的成药性在全球范围内大家都不是很了解，对于获益优势人群也都不明确。

“2013年赛沃替尼在中国就进入了临床研究，但一直到2015年底我们都没有大的突破。我们也探索了许多瘤种和疗法，包括肺癌、胃癌，还有与化疗药物联合，但都没有找到优势人群。”苏慰国说道。

经过长时间的摸索，终于确定MET外显子14可能是驱动基因后，和黄医药又遇见下一个困难——低发生率。

MET基因异常与EGFR有很大差异，后者突变的瘤种和突变位点都非常集中，即在肺癌中，并且发生率很高，在亚洲人群中达到40~50%。但MET异常则相对形式多样、比较碎片化，且发生率低。

苏慰国表示，MET有多种基因变异形式，包括突变、扩增和融合等，每一种发生率在单一瘤种中都很低，“从这个角度来说它很罕见”。赛沃替尼研究入组的首例患者和第二例患者之间隔了半年之久。苏慰国回忆起研究历程表示，由于MET外显子14跳变很罕见，寻找这样的患者人群并不容易，当时的检测手段也不像现在这么普及，很多基因检测公司并没有将其纳入到检测范围之内，这也就使得赛沃替尼临床试验刚起步时进行得非常慢。

整整一年多的时间仅入组了11例患者。看似并不顺利的研究却在与CDE沟通时迎来了突破。已经入组的11例患者的疗效数据得到了CDE的高度认可，后者认为尽管这是一个相对罕见的基因突变，只有2~3%的突变率，但在中国每年新增75~77万肺癌患者的情况下，仍是一个不小的人群。此外由于几乎所有瘤种中均存在MET基因变异，例如消化道肿瘤、肺癌、肝癌、脑癌等，所以实际上需要MET抑制剂治疗的患者不在少数。

赛沃替尼的最终获批是基于一项在中国开展的II期单臂临床试验的积极结果，入组患者为伴有MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者，其中包括恶性程度高的肺肉瘤样癌亚型。

“这是在当时相对来说比较创新的通路，尽管单臂注册在国外已经有很多了，但国内还不是太多。”据苏慰国透露，赛沃替尼在中国是附条件获批，条件就是做后续的确证性试验。而确证性试验将入组160例患者，本月底前即将入组首例患者。

显然，对于赛沃替尼来说，扩大获益患者人群仍是后续开发的重要内容。对此，苏慰国表示，和黄医药将在今年启动赛沃替尼的3项新的注册研究，其中两个是在肺癌领域，主要针对EGFR TKI治疗失败以后的患者，这部分患者人群较大，另一个则是在胃癌领域。

此外，和黄医药还将在全球启动赛沃替尼在肾癌方面联合免疫疗法的III期注册研究，中国将参与其中。同时，和黄医药也正在计划一个创新的篮式临床研究，以MET驱动基因作为入选标准，研究赛沃替尼在多个瘤种上的表现。

03  国谈“新生”

从获批到实现商业化，赛沃替尼只用了三周的时间。

7月 12日赛沃替尼首次在中国进行商业销售，根据和黄医药与阿斯利康之间的许可和合作协议的条款，赛沃替尼的首次商业销售将触发一笔2500万美元的不可贷记、不可退还的里程碑付款。

“之前通过呋喹替尼和索凡替尼，我们积累了一些经验。在赛沃替尼上市之前，我们已经做了很多准备工作。”苏慰国表示。

继首款创新药呋喹替尼与礼来合作在中国商业化后，这次的赛沃替尼，和黄医药选择了牵手阿斯利康。根据协议，和黄医药负责赛沃替尼在中国的临床开发、上市许可、生产和供应，而阿斯利康则负责其商业化，并将根据赛沃替尼在中国的全部销售额向和黄医药支付30%的固定特许权使用费。

对于两次与MNC的商业化合作为和黄医药带来了哪些不同经验，苏慰国表示阿斯利康在肺癌领域有强大的商业化能力并投入了大量的资源；此外，赛沃替尼与阿斯利康产品管线的协同作用也可以帮助产品走得更远，进一步扩大获益人群。

苏慰国补充道，赛沃替尼后续很多研究是联合阿斯利康旗下的三代非小细胞肺癌靶向药泰瑞沙（奥希替尼）以及PD-L1产品英飞凡（度伐利尤单抗）。与此同时，阿斯利康也将得益于赛沃替尼，可以使泰瑞沙和英飞凡等，衍生出更多的适应症。

对于赛沃替尼来说，上市后的另一个重要任务就是最大化可及性。从上市时间来看，赛沃替尼可谓是“踩着”医保谈判时间线获批。根据今年医保谈判要求，在2021年6月30日前获批的新药均有资格参与本轮医保谈判。

“如果没进医保我会很失望。”苏慰国认为，对于创新药还是需要鼓励。“并不是说十年磨一剑进入医保立马就被腰斩，总是需要一个合理的价格，最大限度提高可及性的同时，也不会使创新受到更多影响。”

由于赛沃替尼在中国市场商业化是由阿斯利康负责，因此医保谈判也将由其来完成。而另一款创新药索凡替尼，以及今年将完成续保谈判的呋喹替尼则将由和黄医药独立完成，对于此前并无医保谈判经验的和黄医药来说，这也是其将面临的重大考验。

04  创新需要耐心

从2018年首款创新药呋喹替尼上市至今，不到三年时间内和黄医药上市了三款原创新药，这个速度在中国创新药市场来说算不上慢。而如果将时间线再拉长一些，从2000年公司成立到现在，拥有现在的成绩，和黄医药用了21年的时间。

坚持以科学为导向，不盲目跟风，在苏慰国看来，这是和黄医药在过去十几年创新历程中的最大经验，但也是最大挑战。

“还是要坚持自己的目标和自主创新，肯定会碰到困难和不理解，但科学研究要不忘初心。”苏慰国如是说。

此前不久，CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》在行业内引起巨大影响，资本市场动荡的同时，也对国内肿瘤研发领域严重的同质化浇了一盆冷水。

在苏慰国看来，CDE指导原则针对的就是企业以融资为需求，从而快速将一些产品推进临床，但并没有很好地以科学为导向或者以临床价值为导向，包括PD-1。

“市场上有几十个PD-1在临床阶段，而且没有什么差异化策略，这些产品到了后面的临床价值也会很低。”苏慰国直言，没有差异化对于投资人来说并无不妥，投资覆盖的企业里死掉几个很正常，但对整个中国创新来说则是巨大的资源浪费。“很多初创公司和其背后的投资人都希望短平快，三五年时间看到回报，但这么短的时间不可能布局很好的产品管线。所以要有耐心，坚持自己的目标，走自己的路，更不要被背后的投资人左右自己的决策。”

截至目前，和黄医药通过自有的创新药物发现和开发引擎已在创造了11个临床阶段的肿瘤学和免疫学创新药物，以及7个后期临床前阶段的候选药物。此外，在全球范围内和黄医药也开展了40多项临床研究，其中包括5项注册意向研究。

“我们希望通过自主研发能够建立一个比较全的产品管线，无论是实体肿瘤还是血液肿瘤都能实现比较好的覆盖。”苏慰国表示，和黄医药的产品管线会有不同的作用机制，除了有更全面的覆盖之外，所有产品之间要有比较好的协同作用，这就意味着未来这些产品不仅可以进行单药治疗和销售，同时也会有很多创新的联合治疗方案。

按照规划，未来5年和黄医药的产品管线将增加到20个以上，初步做到对肿瘤领域的基本全面覆盖。同时，在中国市场实现6~8个产品获批上市，全球市场4~6个产品上市。

苏慰国表示，首先是从产品管线，然后到中国临床和上市，继而再扩展至中国以外的全球市场，实现全球商业化。和黄医药的大型创新药生产基地已经于2020年底在上海启动产业化基地建设，该基地建成后，将为和黄医药2025年开始的所有产品完成全球商业化供药。

目前，和黄医药已经上市的三款创新药均在海外进行后期临床试验，并且索凡替尼已在美国向FDA提交NDA，并向欧洲EMA提交了MAA，有望成为和黄医药首款海外上市的创新药。

“我们正在美国建立自己的商业化团队，为索凡替尼的海外上市作准备。当然，我们也不排除在其他地区或者针对其他产品寻求商业化合作伙伴。”苏慰国表示，索凡替尼是和黄医药首个建立海外商业化团队的产品，从美国市场开始，逐渐再走向其他地区。“我们的目标是将来一定所有的商业化都由自己完成，当然这也不可能一步到位，需要一个过程。”