安进终止三款双抗产品临床试验，双抗管线抱定CD3不放松

安进公司于2月2日下午公布了第四季度的数据，值得注意的是，安进宣布了暂时终止了3个双特异性抗体项目的临床研究，其中AMG 701(pavurutamab，BCMAXCD3靶点)的终止很意外。毕竟一度认为AMG 701为代表的双抗将会是CAR-T的终结者，结果没想到先把自己终结了。AMG 701终止的原因主要还是安全性因素，预计应该是CRS原因。

AMG 673也被终止，靶向CD33/CD3，一直以为这也是难度不大的一个项目，对提高了half-life本来还是蛮期待的，结果却不尽人意，倒是同靶点的原生态BITE产品AMG 330还在坚持；最后一个是AMG 596，靶向EGFRIII/CD3，这个本在预料之中。

AMG 673和AMG 701都是半衰期增长了的BITE双抗，两者的终止，这也为双抗热提了一个醒，激活T细胞的风险是一定要慎重考虑的，尤其是对双抗半衰期的把握上，延长未必是好事！

本次被终止的3个双抗项目分别是：

• Dose escalation data for AMG 701 (pavurutamab), a     half-life extended BiTE molecule targeting B-cell maturation antigen     (BCMA) for relapsed or refractory multiple myeloma, were presented at     the American Society of Hematology Annual Meeting in December.     Enrollment in the Phase 1 study has been paused while we discuss protocol     modifications to optimize safety monitoring and mitigation with the FDA.     Currently enrolled patients who are demonstrating benefit may continue to     receive investigational product and the Company expects to resume patient     enrollment in H1 2021.
• Clinical development of AMG 673, a half-life     extended BiTE molecule targeting CD33, is paused while we gather further     information on the CD33 program through progression of AMG 330.
• Clinical development of AMG 596, a BiTE molecule     targeting EGFR variant III for glioblastoma, has been stopped as we     prioritize our portfolio.

 

近十年生物领域最成功的非肿瘤免疫治疗莫属，肿瘤免疫最相关的三个细分领域为：PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抗体，主要目标是解除对特异性T细胞的抑制信号，让特异性的T细胞充分发挥对肿瘤细胞杀伤作用；第二个为CAR-T细胞治疗，简单粗暴给人体补充特异性T细胞，用来直接增加杀伤肿瘤细胞的武器数量；第三个代表: 双特异性抗体（T细胞衔接器作用），一个靶点为肿瘤抗原，另一个靶向CD3，主要目标是把体内非特异性的T细胞变成特异性肿瘤杀伤T细胞。

默沙东、BMS和罗氏以及国内领先恒瑞、信达等都优先发力追逐PD-1/PD-L1；诺华钟情于CAR-T；安进则选择了第三策略，死死抱着自己买来的双特异性抗体平台BITE，并且有Blincyto在2014年成功上市，2019年全球销售额为3.12亿美元，和PD-(L)1相比就显得鸡肋了很多。

图1.Blincyto销售数据

图2.Blincyto(BITE）结构示意图

Amgen的双抗产品线：

关于BiTE（Bispecific T cell engager ）技术平台最早由Micromet公司开发，2012年Micromet被Amgen以11.6亿美收购。BiTE是一种sc-Fv双特异性抗体，使用肽链连接两个不同抗体的可变区得到分子量约为55kD的融合蛋白。Blincyto药物半衰期为2.44h，这也是BITE技术平台被诟病最多的地方。所以后期Amgen开发了融合Fc区域之后half-life增长的改进型BITE，后续的产品也多为半衰期延长产品。

考虑到Blincyto的销售，当前产品线上的原生态的BITE产品就只有三个而且临床进度也很慢，amgen收购BITE技术平台是一笔妥妥的赔本买卖。本来以为在双抗领域Amgen占了先手，现在看是选对了赛道，选错了技术和踏错了入场时机。

 

药渡咨询郭雷团队

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