评估获得加速批准的抗癌药物的临床益处

1992年，国会授权美国食品和药物管理局 (FDA) 建立加速批准途径，以帮助加快开发潜在重要的新药，这些新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并提供比现有疗法更有意义的优势。该途径可以通过证明对替代指标或中间临床终点的影响而获得FDA批准，该效果“合理地可能”预测真实的临床终点，例如症状或死亡率的变化。

使用替代措施作为该途径的一部分的优势在于，与使用真实临床终点的试验相比，可能需要的药物更快地进入市场。

方框中定义了癌症药物试验中常用的替代指标。其中一些指标已被证明是药物临床优势的可靠预测指标，例如无病生存期 (DFS) 的益处可预测结直肠癌患者的总生存期 (OS) 的益处；然而，已发现其他替代指标与临床获益的相关性较差，例如无进展生存期 (PFS) 或晚期胃癌的缓解率。

一些指标已表明其他疾病的重要安全风险，例如慢性病贫血中与促红细胞生成素治疗相关的血红蛋白水平升高。此外，许多替代指标的测量更可能是主观的，因此比临床终点的测量更容易产生偏差。

加速批准途径的一个关键特征是FDA要求制造商进行批准后研究，以确认药物的临床益处和风险状况。

如果验证性（批准后）试验从未进行，或者试验表明与药物相关的风险大于其益处，则可以撤销加速批准。对此讨论最广泛的例子是贝伐单抗，根据一项对722名患者进行的开放标签随机临床试验 (RCT) 中报告的PFS改善，贝伐珠单抗于2007年获得加速批准用于治疗转移性乳腺癌。当随后证实试验未能证明OS有益，但确实证明毒性作用增加（可能致命的血栓栓塞性疾病），FDA于2011年撤销了对该适应症的批准。

FDA最近发表了一篇关于加速批准途径25年经验的文章，该文章检查了从1992年12月11日到 2017年5月31日获得加速批准的 93个肿瘤学适应症的命运。该审查发现，81个（87%）最初的93项加速批准基于反应率，一种替代指标，其中干预的效果是根据肿瘤大小的变化来确定的。此外，93项加速批准中有8项（9%）基于PFS或肿瘤进展时间（TTP），4项（4%）基于DFS或无复发生存率（RFS）。在转移性疾病的情况下，无进展生存期和TTP是衡量治疗开始和肿瘤生长超过特定大小之间时间的替代标志物，而DFS和RFS衡量从治疗开始到疾病复发的时间用作辅助治疗。

FDA报告说，在93种适应症中的51种（55%）中，验证性试验证实了临床获益。在5个案例 (5%)中，根据批准后试验结果撤回了对适应症的批准，其余 37个(40%) 适应症的批准后评估正在进行中。FDA得出结论，验证性试验的低失败率是证据加速审批途径有效运作。我们评估了验证性试验中用于验证获益的终点的性质，并提供了FDA分析时正在进行的验证性试验的其余适应症的最新状态。

临床获益的确认

表1总结了FDA原始报告中包含的所有93种适应症的结果，以及对37种适应症的更新以及在该分析时正在进行的验证性试验。51个(55%)适应症被归类为在验证性试验中具有积极确认的益处。其中，15项在验证性试验中证明了OS的改善（30%，或主要样本的16%）。例如，基于单臂试验报告的持久缓解率，派姆单抗在2015年获得加速批准用于转移性非小细胞肺癌患者亚组，并于2016年在证明改善OS后获得全面批准在验证性随机对照试验中。

其余36个适应症(70%)的替代指标发生了变化，FDA认为这足以确认临床获益。在这36个适应症中，19个（总共51个适应症的37%）通过在验证性试验中使用与导致加速批准的预批准关键试验中使用的相同替代指标评估获益。例如，根据PALOMA-1试验中报告的PFS改善，palbociclib于2015年获得加速批准，用于与来曲唑联合治疗激素阳性转移性乳腺癌绝经后患者。验证性研究还评估了PFS的主要终点在批准后试验 (PALOMA-2) 中。

尽管对36个适应症中剩余的17个（占总51个适应症的 33%）的验证性试验使用了替代指标，但它们使用的替代指标与批准前试验中使用的指标不同。例如，舒尼替尼在 2006年根据2项单臂试验的反应率变化获得加速批准用于治疗转移性肾细胞癌，并在2007年根据RCT中报告的PFS改善获得全面批准。

93个适应症中有26个（28%）的预先批准试验是RCT，大多数验证性试验是 RCT（51个中的45个，88%）。我们发现所有用于确认获益的非随机临床试验的例子都是用于治疗白血病的药物（伊马替尼有3个适应症，ponatinib、尼罗替尼和奥西他星各 1个适应症）。

正在进行的批准后评估的更新

FDA报告称，截至2017年5月，93个适应症中有37个（40%）的批准后评估尚未完成。一年后，我们发现其中9 个适应症的批准后试验仍在进行中，10个已完成，10 个待定， 5个被推迟，1 个被终止，1个（多发性骨髓瘤中的沙利度胺 [Thalomid]）有义务进行研究以评估安全性结果，但不需要进行前瞻性疗效试验。对于idelalisib (Zydelig)，制造商已不再要求在先前治疗过的惰性非霍奇金淋巴瘤的参与者中测试该药物与利妥昔单抗或苯达莫司汀加利妥昔单抗联合使用的验证性研究。

在FDA研究和我们审查之间的一年内完成批准后研究的 10个适应症中，有6个证实性试验报告了阳性结果。Pertuzumab (Perjeta) 获得加速批准用于ERBB2阳性乳腺癌的新辅助治疗病理完全缓解率的替代指标。在辅助治疗中进行的验证性试验中，基于侵入性DFS率（另一种替代措施）的改善，加速批准转变为完全批准。

Blinatumomab（Blincyto）用于治疗急性淋巴细胞白血病，在改善的基础上获得加速批准。确认性试验中报告了缓解率和OS的改善，从而获得了全面批准。

Nivolumab（Opdivo）与ipilimumab（Yervoy）联用获得了基于缓解率的BRAF野生型转移性黑色素瘤的加速批准，但验证性试验报告 PFS和OS的共同主要终点均有所改善。有趣的是，FDA尚未完全批准这种组合，截至2019年4月，它在 FDA数据库中被列为“延迟”。

Olaparib(Lynparza) 和rucaparib (Rubraca)用于卵巢癌的治疗获得了基于缓解率的加速批准，并被要求在其验证性试验中评估PFS和OS。然而，由于在全面批准时OS数据尚未成熟，他们都仅在改善PFS的基础上获得了全面批准。帕博利珠单抗（Keytruda）联合化疗用于非小细胞肺癌的一线治疗也因缓解率而获得加速批准，并在一项验证性试验中报告了PFS和OS的改善，导致定期批准这个指示。

根据单臂试验的反应率，派姆单抗被加速批准用于治疗头颈癌。在验证性试验中，该药物未达到OS的主要终点。然而，在2018年更新的KEYNOTE-040试验事后分析中，其中包括12名额外患者的长期随访数据在方案指定的分析时未确认生存状态，OS的改善达到统计学显着性（风险比[HR]从 0.82变为0.80，P值从0.03变为0.02）。我们对此进行了分类适应症为“确认临床结果的临床获益”，截至2019年4 月，它在FDA数据库中被列为“延迟”。

在3个适应症中，验证性试验表明OS的主要终点没有改善（表 2）。2009年，基于167名患者的Ⅱ期试验的反应率提高，贝伐单抗获得加速批准用于治疗进行性胶质母细胞瘤。 

一项涉及437名患者并于2017年发表的Ⅲ期验证性试验表明，该药物没有改善OS（9.1 vs 8.6 个月）（HR，0.95；95%CI，0.74-1.21；P=0.65）并且对生活质量或神经认知功能没有影响。

PFS的次要终点有显着改善（4.2vs1.5个月）（HR，0.49；95% CI，0.39-0.61），但 3至5级不良事件也显着增加（63.6% 对 38.1%）。2017 年12月，FDA授予贝伐单抗完全批准用于该适应症。

FDA尚未发布关于完全批准其余2种药物（纳武单抗和阿特珠单抗）的决定。基于RCT中的持久缓解率，nivolumab 于2014年获得加速批准，用于治疗接受易普利姆玛或易普利姆玛和一种BRAF抑制剂（用于 BRAF 阳性肿瘤）后进展的不可切除/转移性黑色素瘤患者。然而，当可获得RCT的OS结果，纳武单抗未能改善OS的主要终点，HR为0.95（95.54% CI，0.73-1.24）。

截至2019年4月，上市后状态现列为“延迟”在FDA数据库中。根据单臂试验的反应率，Atezolizumab被加速批准用于转移性尿路上皮癌的二线治疗。2018年公布的验证性Ⅲ 期试验结果表明OS没有改善（11.1个月与10.6个月）（HR，0.87；P=0.41）。

截至2019年4月，该批准的状态被列为“提交”在FDA 数据库中。有趣的是，在这两种适应症的验证性试验中，PFS的替代终点也没有改善（表 2）。

临床获益确认的更新结果

我们发现93种癌症药物加速批准中有19种（20%）在验证性试验中改善了OS，19种（20%）在验证性试验中使用的替代物与预批准试验中使用的相同替代品中得到了改善，20 种（21%）在与验证性试验中使用的不同替代品中有所改善。5项药物加速批准 (5%) 已被撤回，另外3项(3%)在验证性试验中未证明主要终点有所改善。5项(5%)试验被推迟，9项(10%)仍在进行中，10项 (11%) 仍在等待中，1项被终止。

在我们的审查中，在该计划的前25年通过FDA的加速批准途径批准的93种癌症药物中，有 19 种（20%）接受了验证性RCT，这些RCT通过证明OS的收益来验证临床益处。其余的批准进行了验证性研究，这些研究使用的替代措施有时与批准前研究中使用的指标不同（21%），有时与批准前研究中使用的指标相同（20%）。

我们发现延长的OS与研究队列中20%的抗癌药物批准相关，这与 FDA 基于替代措施批准的所有抗癌药物一致，随后发现以这种方式批准的抗癌药物中有14%延长了OS。来自欧洲的另一项研究报告称，在欧洲药品管理局批准的抗癌药物中，发现三分之一延长了OS。

在某些情况下，研究用于获得加速批准的相同替代疗效措施被FDA认为足以确认批准，尽管尚不清楚此类后续研究是否应用作验证益处。相反，使用相同替代指标作为其主要终点的批准后试验应被描述为证实替代指标的影响，可能在更大或不同的患者人群中，除非替代指标已得到充分验证。在我们审查的其他癌症药物批准中，验证性试验使用的替代终点与预批准试验中使用的替代终点不同。在这种情况下，患者和医生继续缺乏关于癌症药物是否提高生存率或生活质量的信息，这对于临床决策的利益风险评估至关重要，除非新的替代品是经过验证的替代品。

在描述加速批准途径时，当前的FDA规则规定，药物的验证性试验应“验证和描述其临床益处，当替代终点与临床益处的关系或观察到的临床益处与最终结果……此类研究也必须充分且得到良好控制。”虽然这种语言没有明确要求验证性试验评估OS等临床终点，但这些规则确实强调了批准后研究应旨在解决替代指标与临床获益之间的关联。该标准将难以通过使用与批准前研究相同的替代措施的批准后研究来实现。值得注意的是，在其网站上，FDA给出了基于“肿瘤缩小”（响应率）获得加速批准的药物示例，并建议“制药公司仍需要进行研究以确认肿瘤缩小实际上预示着患者会活得更久。”

如果通过加速批准途径提供给患者的药物不能接受使用OS或其他一些临床终点（如生活质量）的验证性试验怎么办？一种策略是验证更多的替代措施，并确定它们是否实际上是针对所研究病症的OS的强有力的试验级替代措施。

一项系统评价发现，在大多数肿瘤类型中，诸如缓解率和PFS等替代指标通常与OS的相关性较差。另一项研究表明，在进展后生存期长的肿瘤中，PFS与OS的相关性较差；然而，在进展后生存期较短的肿瘤中，虽然PFS与OS的相关性更强，但使用OS作为主要终点是可行的。

无进展生存期也被证明与生活质量的相关性较差，这是另一个临床研究。相比之下，对于某些类型的癌症，某些替代措施已被证明是良好的试验级替代指标。例如，在结直肠癌的辅助治疗中，DFS是OS的良好替代指标。

为加速批准适当使用替代物需要了解替代物的有效性如何因一种适应症而异。捕获这种变异性的一种策略是，随着新试验的结果可用，不断更新跨肿瘤类型替代验证强度的数据库。如果FDA最近发布的替代措施清单，也包括代孕验证的优势，则可以针对此目的进行调整，因为这通常不是一个是或否的估计。使用与批准前试验中使用的相同的替代措施来确认癌症药物的临床益处时，应保留给特定适应症的替代措施已得到验证。

肿瘤临床医生之间关于OS的改善是否应该保持基准的争论越来越多，或者在单臂试验中实现持久反应是否足以判断抗癌药物的临床疗效。

本研究的结果可以因此被解释为反映了这种思维转变。虽然这种方法为加速批准药物提供了有效支持，以便患者更快地获得药物，但对于验证性试验，来自RCT的临床信息仍然有用。最近的试验结果表明，实验组死亡率增加，强调了这种临床随访的重要性。

在我们更新评估中的3个适应症中，验证性试验未确认临床获益；在其中1个实例中，该药物获得了完全批准，而其他2个适应症的状态仍未确定。此前，贝伐珠单抗对乳腺癌的加速批准被撤销，因为它在验证性试验中尽管改善了PFS，但未能改善OS。FDA应该对验证性试验的结果采取一致的方法，以帮助医生和患者更好地了解什么构成了效益验证.

本研究发现，相当大比例的验证性研究被推迟或待定，证实了之前在该领域的工作表明，从批准药物到完成验证性试验之间可能需要相当长的时间。及时规划和完成上市后试验对正确实施加速批准途径是必要的，并且FDA应尽量减少患者和医生使用通过加速途径批准的药物而没有关于其最终临床益处的严格数据的时间。实现这一目标的一个策略是要求确认试验在药物获得批准时正在进行。