礼来16亿美元启动和Merus的技术合作

作者：领诺的杰克，领诺（上海）医药科技有限公司创始人

2021年1月19日，礼来与Merus达成技术授权协议，礼来以4000万美元的首付款、2000万美元的股权投资、后续合计约16亿美元的里程碑付款、以及未来近10%的产品销售提成为代价，获得Merus 的Biclonics平台技术使用权，开发三款针对不同靶点的T-cell engager双特异抗体。

这是Merus的Biclonics技术授权成就中另一个有里程碑意义的新进展：

• 2014年4 月，Merus与小野药业（Ono Pharmaceuticals）签署合作协议，利用Biclonics技术平台开发双特异抗体，并于2018年扩大合作范围（合作条款未披露）；

  
  

• 2016年12月，Incyte 以1.2亿美元的首付款、8000万美元的股权投资、每个项目3.5亿美元的里程碑付款、以及后续的产品销售分成，获得11个基于Biclonics的双特异抗体项目的合作开发授权；

  
  

• 2018年1月，先声药业获得利用Merus的BiClonics技术授权开发三个双特异抗体。Merus负责早期研发，先声药业负责后续的临床开发，Merus保留中国区以外的权益而先声药业拥有中国区权益；

  
  

• 2019年1月，贝达医药获得Merus的EGFR/cMET双特异抗体在中国的开发权。

  
  

这种首付款、里程碑付款和销售提成的合作模式已经给Merus带来可观的项目收益。

同时，通过和这些医药公司的商业合作，利用Merus独特技术平台在双特异抗体早期发现的优势，以及合作伙伴在抗体药物后期临床开发和商业化能力，双方优势互补，不仅能够加速创新产品的开发服务于临床需求，也同时培育了Merus的产品开发能力。

这种以技术开发为中心、通过技术授权获取市场地位的开发模式为生物技术企业所广泛采用，更知名的一个成功案例应该是Regeneron（再生元）。

Regeneron开发了长片段基因插入的转基因技术，研制出以人源抗体基因全部取代鼠源抗体基因的人源化转基因VelocImmune小鼠，用于全人源抗体的研制。

由于包含相对更完整的人源抗体基因序列，来源于VelocImmune小鼠的单克隆抗体无论是多样性、亲和力、可开发性，还是从抗体发现到候选药物分子选定的整个研发流程的时间需求上都有明显优势。

基于这种独特的技术平台，Regeneron和Sanofi启动了长期的技术授权、合作开发、股权融资等方面的合作，不仅为Sanofi带来了巨大的收益，也让Regeneron从一个生物技术公司演变为如今市值高达近600亿美元的大型医药企业。

成就Regeneron的是过去二十年来医药市场对单克隆抗体药物的巨大需求，但现在的抗体药物研发已经进入双特异抗体时代。

双特异抗体近年来能成为医药和生物技术公司的新宠，依靠的不仅是相对单克隆抗体而言更为丰富的作用机制，更是由于拥有单克隆抗体所不能达到的生物学效果。

特别是Amgen的CD3/CD19 双特异抗体获批上市以来，针对肿瘤靶点的T/NK-engager概念是和CAR-T/NK并驾齐驱的两种肿瘤靶向的免疫治疗方向。从商业化生产、临床应用和治疗成本的角度而言，双特异抗体为基础的T/NK-engager比CAR-T/NK会有更大的优势。

但双特异抗体分子结构设计（format）是决定后续商业生产和临床应用成败的关键。

目前为止，已经有几十种结构模式用于双特异抗体的分子结构设计（如上图）。

结构的复杂性，决定了很难快速生产出高质量的双特异抗体用于概念验证。同时，这种复杂的分子设计与天然的抗体分子差别巨大，也给后续规模化生产和临床应用带来产品稳定性、免疫原性等潜在的后期开发风险。

Biclonics平台技术是基于Merus特有的转基因小鼠。

此小鼠仅有一个固定的轻链基因，匹配接近天然的重链基因组。当用不同抗原免疫此转基因小鼠时，得到的所有抗体都包含同样的轻链和可能不一样的重链。结合Merus的“DEKK”重链匹配技术，很容易生产出共用轻链、针对两种不同抗原、结构更接近天然抗体的双特异抗体（如下图）。

相对于其它双特异抗体技术平台技术，利用Merus的Biclonics技术获得高质量（纯度、稳定性）双特异抗体用于概念验证的时间更短。其接近天然IgG的结构特点，也决定了后续开发中会更大的可能避免生产、纯化、稳定性、免疫原性等后期开发中的问题。

这一平台的优势已经通过针对多达175个不同靶点的双特异抗体研发得到证明。也正是基于对平台技术的不懈探索，虽居于远离全球生物技术或医药研发中心的荷兰，Merus仍然能以独特的平台技术优势，受到了医药界的广泛关注。这次与礼来的合作授权，应该是Merus发展历程中又一具有里程碑意义的成就。

医药创新，不仅仅是新靶点、新适应症、新的作用机制或药物组合。新技术赋能的药物研发模式创新、新的药物生产方式或给药方式，也是我们医药创新的一部分。

相对于针对靶点、适应症、药物作用机制的创新更多地服务于某一特定疾病，医药技术创新可以为同类药物的研发带来革命性的变革，因此也具有更大的市场价值。

医药技术创新应该是现有环境下中国医药人的一个重要努力方向。