寻找脂肪细胞释放脂质的开关：安宇等揭示线粒体转运蛋白mDIC调控脂解和脂毒性的关键作用

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非酒精性肝病 （NAFLD） 是目前危及人类健康的主要慢性疾病之一，在美国，据统计有三分之一的成年人受到NAFLD的累及；而中国也一直是肝病大国。NAFLD的一个主要特征是肝细胞中过度的脂质累积，尽管肝脏脂质的来源众多，脂肪细胞通过脂解作用 （lipolysis） 释放的游离脂肪酸是其中一个重要的来源，因此，寻找脂肪细胞释放脂质的开关，即脂解作用的关键调控因子，对于探索缓解脂肪组织功能异常和NAFLD的治疗靶点具有重要的意义。

2021年3月18日，德克萨斯大学西南医学中心Philipp Scherer教授团队 ( 安宇 博士为第一作者） 在Journal of Hepatology上发表题为 The mitochondrial dicarboxylate carrier prevents hepatic lipotoxicity by inhibiting white adipocyte lipolysis 的文章 【1】 ， 首次报道了线粒体二羧酸转运体mDIC参与调节脂肪细胞lipolysis的关键作用，即mDIC通过将琥珀酸succinate转运至脂肪细胞外空间，并进一步通过自分泌/旁分泌的作用抑制脂肪细胞lipolysis，从而大大改善高脂饮食导致的NAFLD病变。

1. 脂肪组织mDIC在NAFLD病人中显著降低。 早在1999年，实验室的前期工作就鉴定出mDIC在白色脂肪组织中特异性高表达 【2】 ，然而mDIC在脂肪细胞中的生理作用并未被阐明。作者首先通过对数据库的分析以及对肥胖病人和NAFLD病人脂肪组织中基因表达的检测，确认了在人群中白色脂肪组织mDIC （基因名SLC25A10） 的表达水平与胰岛素抵抗呈显著负相关，更为重要的是在NAFLD病人中，脂肪细胞mDIC表达水平与肝细胞甘油三酯含量也呈显著负相关 。

2. 细胞器水平： mDIC敲除减缓而mDIC过表达加速succinate转运。为了进一步探索mDIC在脂肪细胞中的作用，作者建立了脂肪细胞特异性mDIC敲除 （mDICiKO） 与mDIC过表达 （mDICiOE） 小鼠模型。在从这些小鼠模型中分离线粒体之后，研究人员首先探索了线粒体代谢物转运的变化。令人惊讶的是，在所研究的三羧酸循环中间产物中，只有琥珀酸succinate的水平有显著改变，而且mDIC敲除特异性的减缓succinate从线粒体内转运至线粒体外，而mDIC过表达则加速succinate的转运 。

3. 在体水平： mDIC敲除导致脂肪细胞lipolysis失控并促进NAFLD发展。上述脂肪细胞succinate转运以及水平的特异性改变引起了作者的进一步兴趣，之前已有研究组在Cell发文报道succinate可以通过细胞表面受体SUCNR1/GPR91抑制脂肪细胞lipolysis 【3】 , 因此，作者推测mDIC可能参与了脂肪细胞lipolysis的调控。后续的实验结果验证了作者的猜想：脂肪细胞mDIC特异性敲除可以在离体和在体水平导致lipolysis失控，而mDIC过表达则有效的控制了脂肪细胞的脂解作用 ；而对于lipolysis的调节则进一步带来肝脏脂毒性的变化，在mDIC敲除鼠的肝脏中，作者观察到了更为明显的脂质累积，进一步的分析也发现肝脏具有更为明显的炎症反应以及纤维化改变，与之相反的是，mDIC在脂肪细胞中的过表达则有效的防止了高脂饮食下NAFLD的发展 。

尽管本文已经提供了详实的证据证明了mDIC通过转运succinate参与脂肪细胞脂解作用调控，并进一步影响NAFLD的进展，但依然留下了不少值得继续探讨的问题，比如：1. Succinate受体SUCNR1/GPR91在脂肪细胞中是否有其他作用？在文章中，研究者通过CRISPR/Cas9的手段对SUCNR1在脂肪细胞中进行了特异性敲除，证明了这一受体对于mDIC介导lipolysis调控作用是必需的。最近也有文章报道SUCNR1参与调控脂肪组织炎症反应 【4】 ，因而SUCNR1在脂肪细胞中的其他作用也值得未来的关注。2. 补充Succinate是否可以作为缓解NAFLD的治疗手段？与这一问题相呼应的是，之前有研究就表明给予小鼠succinate可以增加褐色脂肪组织产热并缓解肥胖和胰岛素抵抗 【5】 。但是值得注意的是，很多文献显示，在疾病模型中， succinate水平却是升高的，并且有促进肝脏纤维化的可能 【6】 。因此，在应用succinate作为治疗手段之前，如何避免其可能的副作用需要特别的关注。

综上所述，这篇论文为线粒体转运蛋白mDIC调控脂肪细胞脂解和非酒精性肝病进展的关键作用首次提供了全新的注解（下图）。本文的创新性发现不光首次揭示了mDIC这一线粒体转运蛋白在白色脂肪组织中的重要生理意义；而且从药物发现的角度来看，鉴于mDIC-succinate-SUCNR1这一通路具有调控脂肪细胞lipolysis和NAFLD进展的开关作用，因此本文的发现为在基础研究和临床上探索治疗NAFLD等代谢性疾病提供了一组全新的靶点和思路。

 线粒体转运蛋白mDIC调控脂解和脂毒性的关键作用

德克萨斯大学西南医学中心的安宇博士为本文第一作者， Philipp Scherer教授为通讯作者，为本文做出重要贡献的其他作者还包括德克萨斯大学西南医学中心的邓迎峰博士，王兆博士，和闪波博士。

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原文链接：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)00174-4/fulltext

制版人：琪酱

参考文献

1. An YA, Chen S, Deng Y, Wang ZV, Funcke JB, et al. The mitochondrial dicarboxylate carrier prevents hepatic lipotoxicity by inhibiting white adipocyte lipolysis. J Hepatol 2021; [Epub ahead of print] DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.03.006.

2. Das K, Lewis RY, Combatsiaris TP, Lin Y, Shapiro L, Charron MJ, et al. Predominant expression of the mitochondrial dicarboxylate carrier in white adipose tissue. Biochem J 1999;344 Pt 2:313-320.

3. Regard JB, Sato IT, Coughlin SR. Anatomical profiling of G protein-coupled receptor expression. Cell 2008;135:561-571.

4. Keiran N, Ceperuelo-Mallafre V, Calvo E, Hernandez-Alvarez MI, Ejarque M, Nunez-Roa C, et al. SUCNR1 controls an anti-inflammatory program in macrophages to regulate the metabolic response to obesity. Nat Immunol 2019;20:581-592.

5. Mills EL, Pierce KA, Jedrychowski MP, Garrity R, Winther S, Vidoni S, et al. Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis. Nature 2018;560:102-106.

6. Correa PR, Kruglov EA, Thompson M, Leite MF, Dranoff JA, Nathanson MH. Succinate is a paracrine signal for liver damage. J Hepatol 2007;47:262-269.