肿瘤药普拉替尼获批，创下两项第一

3月24日，基石药业宣布，国家药监局已批准普拉替尼上市，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。该药成为中国首个获批上市的RET抑制剂，同时也是国内首个使用真实世界数据(RWD)辅助临床评价获批的药品。

中美批准几乎同步

普拉替尼(pralsetinib, BLU-667)是由基石药业战略合作伙伴BlueprintMedicines Corporation开发的一款口服、强效和高选择性靶向致癌性RET变异(包括可预见的耐药突变)的药物。该药最早于2020年9月基于I/II期临床试验结果，被FDA加速批准(accelerated approval)，商品名GAVRETO，用于治疗RET基因融合阳性NSCLC成人患者。FDA同时批准了ODxT(OncomineDx Target)测试作为该药的伴随诊断。该药在中国的进口1类化药上市申请(JXHS2000131)由基石药业申报，并于2020年8月被纳入优先审评。

普拉替尼在中美两地批准时间仅相差半年，表明我国引进进口新药的速度进一步加快，同时显示了中国新兴医药市场对于境外企业的巨大吸引力。需要注意的是，该药在中国获批适应症限于二线治疗，而美国获批适应症则无此限制。原因可能为FDA仅基于I/II期试验数据加速批准了普拉替尼，而国家药监局为了患者的安全考虑，较谨慎的选择先批准二线治疗。

普拉替尼的作用机制

RET(rearranged during transfection)基因位于10号染色体上，被认为是一种原癌基因，其表达的RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，属于钙黏蛋白超家族成员。RET与肿瘤关系较为密切，RET基因下游信号通路激活后，可以促进肿瘤细胞的生长和迁移，其变异形式包括基因融合和激活性点突变。

图表1. RET蛋白信号通路

数据来源：ASCO，中康产业资本研究中心整理

流行病学数据

普拉替尼在美国已获批治疗3项由异常RET基因引起的癌症适应症，包括：晚期或转移性NSCLC成人患者，系统治疗晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)成人及12岁以上儿童患者，系统治疗放射性碘无效或耐药的晚期或转移性甲状腺癌成人及12岁以上儿童患者。

其中，约60%的甲状腺髓样癌可检测出RET基因突变，晚期患者的RET突变比例更高达90%。RET基因突变可谓是甲状腺髓样癌的“万恶之源”，对于存在90% RET突变的晚期甲状腺髓样癌，精准抑制RET突变将至关重要，这将会进一步提高肿瘤缓解率，改善患者预后。根据IARC(国际癌症研究机构)统计，2020年全球新发甲状腺癌病例586202例，其中东亚260692例，北美62256例。

另外是NSCLC，与甲状腺癌不同，在NSCLC中仅1%~2%的患者出现RET基因融合，属于罕见靶点，因此研发进展缓慢，一直没有获批的靶向药。然而占比低并不意味着患者的绝对数量就少，在肺癌庞大的患者数量基础下，即使是只占1~2%的RET突变患者，患者体量也不小，这些患者迫切需要更有效的治疗方法。根据IARC(国际癌症研究机构)统计，2020年全球新发癌症病例超220万例。

在最新版的非小细胞肺癌NCCN2021.V3指南中，对于晚期的RET重排的NSCLC患者，指南优先推荐普拉替尼和塞尔帕替尼(selpercatinib, LOXO-292)。某些情况下可使用卡博替尼(cabozantinib, XL184)、凡德他尼(vandetanib)。这四款药物均可用于RET重排阳性NSCLC的一线治疗和二线治疗。

图表2. 晚期RET重排的NSCLC诊疗指南(点击图片放大)

数据来源：NCCN Guidelines Version 3.2021，中康产业资本研究中心整理

获批基于ARROW临床试验数据

ARROW研究的数据显示，普拉替尼在多种晚期RET变异实体肿瘤(包括RET融合阳性NSCLC)中具有广泛和持久的抗肿瘤活性。本次报告的结果显示，对于ARROW研究中既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC中国患者，普拉替尼(400mg每日一次)的疗效和安全性与此前报道的全球患者的数据一致。

图表3. 全球ARROW研究中晚期RET融合阳性NSCLC临床指标

数据来源： WCLC2020,中康产业资本研究中心整理

所有37例患者均经历了至少一次治疗期间出现的不良事件(TEAE)。21例(57%)患者发生≥3级治疗相关TEAE，最常见的是中性粒细胞减少(24%)、贫血(22%)和高血压(11%)。10.8%的患者因TEAE停止治疗，但都不是普拉替尼治疗相关的TEAE。未发生TRAE导致死亡。

图表4. 治疗和缓解持续时间(点击图片放大)

数据来源：WCLC2020,中康产业资本研究中心整理

所有31例(1例患者经BICR根据RECIST v1.1评估，没有基线后可评估影像)患者中均观察到肿瘤缩小。

图表5. 靶病灶最大变化(N=31)

数据来源：WCLC2020,中康产业资本研究中心整理

普拉替尼销售数据

根据blueprint medicines2020年报显示，截止2020年12月31日，GAVRETO的营业收入为90万美元。

图表6. Blueprint Medicines在特定基因型肿瘤领域进展较快的管线(点击图片放大)

数据来源： Blueprint Medicines官网

在市场推广方面，Blueprint Medicines与瑞士制药巨头罗氏(Roche)和基石药业共同开发和商业化普拉替尼用于治疗RET变异的癌症患者。基石药业获得普拉替尼在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾)的独家许可，罗氏则获得在美国和Blueprint Medicines共同开发和商业化普拉替尼的权利，以及在美国之外(除大中华区)开发和商业化普拉替尼的独家权利。

结 语

RET曾是NSCLC这个大适应症中被忽视的小众靶点，直至普拉替尼、塞尔帕替尼(selpercatinib)展现出相对于传统多靶点激酶抑制剂显著优越的临床疗效，RET抑制剂才开始进入了大众的视野。预计普拉替尼在中国获批后将进入2021年国家医保谈判，相信定能造福患者。