Sci Adv丨夏昆/沈亦平/郭辉揭示应激颗粒关键调控基因与神经发育障碍的关系

神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders，NDDs）被用于描述一类涉及大脑发育受损的广泛的神经和精神疾病，包括但不限于孤独症谱系障碍、智力障碍、ADHD、交流障碍和学习障碍等。NDDs具有高度的临床表型异质性和遗传易感性。不同类型的NDD个体之间表现出高度重复的临床表型。同时，不同类型的NDDs之间具有高度重复的遗传背景。表型和基因型的高度重复提示NDDs共同的遗传调控机制。

人类大脑的发育受到严格、有序的基因表达调控。由基因组变异和环境因素等导致的基因表达调控的紊乱会影响高度有序的大脑发育，从而可能参与各种NDDs的发生和发展。应激颗粒（Stress Granules, SGs）是细胞在响应环境应激时生成的一种动态变化的无膜细胞器。SGs会包裹大量蛋白质以及未翻译的mRNA并暂停细胞内的蛋白翻译过程。因此，SGs的形成与基因表达调控密切相关。然而，应激颗粒及应激颗粒的关键调控基因与NDDs的关系仍不十分清楚。

2022年8月17日，Science Advances在线发表了中南大学/南华大学夏昆课题组、广西壮族自治区妇幼保健院/波士顿儿童医院沈亦平课题组和中南大学郭辉课题组合作完成的题为De novo variants in genes regulating stress granules assembly associate with neurodevelopmental disorders的研究论文，揭示了应激颗粒关键调控基因与神经发育障碍的关系。

作者首先通过医学遗传学手段和国际多中心合作，首次发现UBAP2L，一个SGs关键调控基因的新发突变会导致一个新的神经发育疾病。通过对12例携带UBAP2L新发突变患者的详细临床表型分析，发现这些患者普遍表现出语言发育障碍、智力障碍和孤独症谱系障碍等表型。作者在患者来源皮肤成纤维细胞和UBAP2L细胞敲除模型中均证明了UBAP2L的NDDs相关突变影响了SGs的形成。

NDDs中发现的UBAP2L新发突变

为了探索UBAP2L在神经发育中的作用，作者构建了Ubap2l全身敲除小鼠。纯合敲除的小鼠出现胚胎致死现象，杂合敲除小鼠表现出社交新奇性的受损，空间认知能力受损和焦虑样行为等表型。这些表型模拟了携带UBAP2L突变个体的部分临床症状。作者发现，Ubap2l杂合敲除小鼠在神经发生高峰期的神经前体细胞的增殖活性减弱、皮层厚度变薄，神经元密度降低。作者进一步发现Ubap2l敲除小鼠胚胎期大脑中SGs的数目下降，提示，大脑发育过程中应激颗粒形成的紊乱可能是UBAP2L相关的神经发育障碍的病理机制。

早期大脑发育过程中存在大量的应激事件（如氧化应激等），而应激颗粒调控基因表达。那么，应激颗粒的紊乱是否是NDDs可能的共性病理机制？为了验证该假设，作者进一步对应激颗粒相关基因集和NDDs相关基因集进行富集分析，发现NDDs相关基因集，特别是孤独症相关基因显著富集在应激颗粒核心基因集中（13倍）。通过对4万多个NDDs个体携带的SGs相关基因的新发突变进行分析，作者共发现29个之前未报道与NDDs相关的SG基因在NDDs中的新发突变率高于随机发生新发突变的概率，包括SG关键核心基因G3BP1和G3BP2等。作者进一步利用细胞生物学手段证明了部分G3BP1和G3BP2的新发错义突变显著影响了应激颗粒的形成。更为重要的是，作者发现，在另一个调控SG形成的关键基因CAPRIN1中发现的一个错义突变完全破坏了CAPRIN1与G3BP1/2的结合，而该结合对SG的形成非常重要。

SG关键核心基因的共表达和PPI网络

该研究综合利用医学遗传学、细胞生物学，模式生物和遗传统计等手段，揭示了SGs紊乱与NDDs之间潜在的因果关系，提示了SGs功能紊乱可能是NDDs的共性病理机制之一，同时为基因-环境交互作用在NDDs病因中的作用机制研究提供了一个可能的切入点。

研究假设

中南大学医学遗传学研究中心博士生贾相斌、广西壮族自治区妇幼保健院张淑杰博士以及中南大学医学遗传学研究中心博士生谭森威为论文的共同第一作者。该工作得到了中南大学谭洁琼副研究员、袁玲教授、胡正茂教授以及华盛顿大学Evan E. Eichler教授等的大力支持和帮助。

夏昆课题组和郭辉课题组在神经发育障碍，特别是孤独症的遗传基础和发病机制研究方向长期合作。团队已经建立了人类与医学遗传学、基因组与生物信息学、细胞与分子生物学以及神经生物学等的研究体系和平台。近年来以通讯作者在J Clin Invest、Sci Adv（2篇）、Nat Commun、Mol Psychiatry（2篇）、AJHG、NAR、Circulation、Cell Rep、Brain等学术期刊发表了一系列研究论文。团队长期招聘博士后，详情请见招聘公告：中南大学夏昆课题组与郭辉课题组联合招聘博士后。

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原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abo7112

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