【识林主题词】新增：长期稳定性试验，自净时间，中药注射剂，全分析集等；修订：超标，技术转移，孤儿药等

——概要：

- 中国药典2020 四部 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则

- CDE 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则2015.02.05

- ICH Q1C Stability Testing for New Dosage Forms 1996.11.06

——概要：

- 中国GMP附录1：无菌药品

- EU GMP Annex 1manufacturing of sterile medicinal products Draft revision on consultation 2020.02.20

- WHO good manufacturing practices for sterilepharmaceutical products 2011.06.07

——概要：

中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成液体的无菌粉末供注入人体的制剂。其产生和发展源自特定历史时期和特定的环境条件，故存在着物质基础研究不明确等问题。

中药注射剂生产过程可根据制品的要求按分散系统分类，中药注射剂可分为溶液型注射剂、混悬液型注射剂、乳浊液型注射剂和注射用无菌粉针剂等类型。

——共计参考法规文献35篇，包括但不限于：

——概要：

- ICH E9Statistical Principles for Clinical Trials 1998.02

- CFDA 药物临床试验的生物统计学指导原则 2016.06.03

- FDA StatisticalOverview for Clinical Trials - Basics of Design and Analysis of ControlledClinical Trials

——概要：

意向性分析是指，一种人为处理策略以想要治疗病人(即计划好的治疗进程)，而不是基于实际给予的治疗为基础进行评价，可以对效果作出最好的评定原则。其结果是分到一个处理组的病人即应作为该组的成员被随访、评价和分析，而不管他们是否依从计划的处理过程。

根据CDE和NMPA的相关指导原则：ITT 分析应包括所有根据预先制定的研究方案参与随机化的受试者或单臂试验中接受过任何剂量药物的受试者，不考虑不依从、方案偏离、退出以及随机化或单臂试验中治疗开始后发生的任何事件。由于失访的受试者往往具有较高的死亡风险，如果两组之间的删失时间或删失比例不平衡有可能会导致分析结果产生偏倚，因此需对组间删失模式的均衡性进行评估，还应保证分析时所有受试者使用的是随访截止日期收集到的最及时更新的生存数据。在安全性特征可接受的情况下，如果 OS 的改善具有统计学显著性和临床意义，可用来支持试验药物的常规新药上市申请。

——共计参考法规文献34篇，包括但不限于：

符合方案集（Per Protocol Set）：有效病例，有效性样本，可评价的受试者样本（ValidCases, Efficacy Sample, Evaluable Subjects Sample），由充分依从于方案以保证这些数据会按所基于的科学模型而表现出治疗效果的病例子集所产生的数据集。依从性包括以下一些考虑 , 如暴露于处理、可以测定以及没有对方案大的违反等。

——共计参考法规文献30篇，包括但不限于：

——概要：

超标是指结果超出设定质量标准。其中包括注册标准以及企业内控标准。如果对于产品有多个接受标准，结果的评判采用严格的标准执行。当两份平行测试样品检验结果一份合格、另一份不合格时，不得将其平均，亦应视为超标。

一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调查以便确认结果是否有效。即使已根据确认有效的超标结果判定一批产品为不合格品时，仍需进行调查以找出确切的或可能的不合格原因，并评估该产品或其它产品的其它批次是否受该超标结果的影响。在调查过程中，应对发现的任何错误采取相应的预防和整改措施。

——共计参考法规文献56篇，包括但不限于：

——概要：

依据 ICH Q10 的相关定义，技术转移包括：①新产品从研发阶段转移至生产阶段；②已上市产品在生产场地/检验场地内或者不同场地之间的转移。

技术转移的目标是系统全面地将产品从研发转移至生产，或在不同生产地点间转移，以实现产品的工艺与质量得到重现为目标，为产品实现商业化或产能扩大提供基础。技术转移，尤其是不同公司之间的技术转移，具有法律和经济影响，其中可能包括知识产权、版税、定价、利益冲突和保密协议。因此，应在规划和实施转移之前和期间解决此类问题。

——共计参考法规文献24篇，包括但不限于：

——概要：

用于治疗罕见病的药品即孤儿药。《药品注册管理办法》中指出，临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药可以申请适用优先审评审批程序。在美国和欧盟，除了类似的激励政策外，还有孤儿药指定（Orphan-drug Designation）申请及其相配套的体系。不同国家对罕见病/孤儿药的定义如下：

中国：罕见病应列入国家卫生健康委员会等部门联合发布的罕见病目录，且该药物应具有明显临床价值。2018年5月，卫健委发布了第一批罕见病目录，详见国卫办《关于公布第一批罕见病目录的通知》。

美国：罕见病或罕见适应症指：影响少于20万美国人口，或影响超过20万美国人口但用于治疗该疾病药品的研发和生产无法在市场上实现收支平衡的疾病。

欧盟：申请人应证实：（a）该药物用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱适应症，影响欧盟地区内低于0.05%的人口，或证实该药物用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱适应症，如果没有激励，该药物无法在市场上实现收支平衡；且（b）在欧盟范围内，目前没有令人满意的针对讨论的适应症的诊断方法、预防或疗法，或有这些方法，但受该适应症影响的患者能够从该药物显著获益。

——共计参考法规文献29篇，包括但不限于：

——概要：

- ICH E11 Addendum Clinical Investigationof Medicinal Products in the Pediatric Population Final 2017.10.23

- CDE 儿科用药非临床安全性研究技术指导原则（征求意见稿） 2017.03.03

- NMPA 药品上市许可优先审评审批工作程序试行 2020.07.07

——概要：

-EMA Steps prior tosubmitting the application: questions and answers 2021.11.22

- EMA Pre-authorisationguidance 2022.02.07

- EMA Post-authorisationprocedural advice for users of the centralised procedure 2022.03.21