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备受争议的Aduhelm获得FDA加速批准上市，批准后仍争议声不断。Aduhelm的批准引发的争议已波及到该疾病领域之外，肌萎缩侧索硬化症（ALS）倡导者对FDA在 ALS领域的缓慢行动感到不满。
外周和中枢神经系统药物咨询委员会近年来举行了两次FDA最受关注的会议，AMX0035和Aduhelm，但2个审查小组之间几乎没有重叠。这两种药物都针对具有高度未满足需求和很少治疗选择的破坏性疾病。两个产品都带着极具争论的有效性数据参加了咨询委员会会议，同时他们也都带着患者社区的大量支持。
图片来自网络
3月30日，美国FDA针对Amylyx公司的肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）药物AMX0035召集的外周和中枢神经系统药物咨询委员会上，针对药物的临床研究（2期试验）证据问题进行了投票表决，委员会专家以6票对4票投票，认为该2期试验和该研究的开放标签扩展阶段的数据不支持AMX0035的结论对治疗ALS患者有效。
针对ALS和AD，FDA均发布了相应药物研发指南：
● 肌萎缩侧索硬化症：治疗药物的研发（Amyotrophic Lateral Sclerosis: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry）（2018年发布草案，2019年定稿）
FDA根据来自肌萎缩侧索硬化症协会的意见制定了研发ALS治疗药物的指南。协会编制了自己的一份长达89页的拟议指南草案，并于2016年提交到FDA。指南由该协会2014年“冰桶挑战赛”获得的资金支持。该指南在2018年发布草案后，又在2019年发布了定稿指南。FDA强烈建议申办人开展随机、安慰剂对照、双盲研究。
一般而言，ALS药物的有效性应通过日常活动中对功能的治疗效果的证明来确定，其中包括ALSFRS-R
（ALS Functional Rating Scale-Revised）
或类似的评分方法。
除了主要终点外，申办者还应包括对试验中各种有效性结果的评估，包括患者报告的结果
（PROs）
。对于有效的药物，预计这些额外结果的结果将是支持性的。此外，申办者应在所有ALS开发计划中描述对死亡率的影响，因为这对于考虑整体安全性和有效性概况很重要。
● 早期阿尔兹海默症：治疗药物的研发（Early Alzheimer's Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry）（2013年发布草案，2018年发布修订草案）
2018年更新的AD指南，定义了阿尔兹海默症早期的4个阶段，且概述了每个阶段的可能和可接受的主要有效性终点。此外，表明试验可以利用“事件发生时间”方法：发生具有临床意义的事件（例如推进一个阶段）所需的时间。在指南中，FDA 取消认知和功能终点的二分法，并表示愿意在疾病最早期考虑生物标志物。
AMX0035是PB和TURSO的组合产品，以同时减轻内质网应激和线粒体功能障碍。PB既可以作为化学伴侣来稳定蛋白质折叠和减少内质网应激，也可以作为抗凋亡和抗氧化蛋白质的转录调节剂。TURSO通过减少Bax（一种细胞死亡调节剂）的易位来稳定线粒体膜，从而改善线粒体功能和能量产生。
申请人在多种神经退行性疾病模型进行探索，证明两种药物的组合在减轻与ALS相关的神经元死亡和其他病理学方面的有效性。在非临床研究中，证明AMX0035组合在包括内质网应激、线粒体应激、氧化应激、谷氨酸毒性模型、实验性自身免疫性脑炎和ALS遗传模型上有效。
另外，申请人在ALS患者中对PB和TURSO分别作为单一疗法进行了研究。PB在一项开放标签试验中进行了研究，该试验证明有改善组蛋白乙酰化水平的预期效果，但没有用于疗效比较。TURSO在一项小型试点试验中进行了研究，该试验支持对ALS患者疾病进展的影响。
Aduhelm是一种单克隆抗体，有明确的靶向分子，针对可溶性和不可溶性β淀粉样蛋白的聚集形式。与开发中的任何其他抗Aβ单克隆抗体不同，Aduhelm来源于从没有认知障碍迹象的健康老年受试者和临床衰退异常缓慢的认知受损老年受试者收集的人类B细胞。通过筛选人类记忆B细胞文库对聚集Aβ的反应性，然后利用分子克隆、测序和重组表达技术得到Aduhelm。大脑中β淀粉样蛋白斑块的积累是阿尔茨海默症的一个明确的病理生理特征。通过小胶质细胞介导的吞噬机制，Aduhelm与聚集的β-淀粉样蛋白的结合促进了淀粉样蛋白从大脑中的去除。
有实验证据表明，去除淀粉样蛋白可以停止或减少神经毒性，否则可能导致神经退行性变，并最终导致认知障碍。非临床研究已经证实了Aduhelm的体内剂量依赖性靶点参与和脑淀粉样蛋白负荷的剂量依赖性降低。
AMX0035和Aduhelm提交NDA/BLA申请时的有效性结果都极具争议。
AMX0035的有效性来自一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、2期临床试验（CENTAUR）。CENTAUR研究的主要疗效终点是肌萎缩侧索硬化症功能评定量表修订版总分（ALSFRS-R）的下降率。与安慰剂相比，通过ALSFRS-R总分测量，AMX0035表现出统计学上显着的（p=0.034）减缓疾病进展。Amylyx表示，这相当于接受AMX0035的患者与接受安慰剂的患者相比，下降速度慢了25.3%。
此外，Amylyx还对长期随访研究（CENTAUR-OLE研究）的结果进行了评估。在长期随访中评估了总体生存、通气和住院情况，并显示接受AMX0035治疗的受试者有显著改善。此外，在ALSFRS-R的48周分析期间，AMX0035的益处得以维持，其他次要结果在第24周和第48周显示一致的结果。
Aduhelm的加速批准的核心是两项大型国际关键试验（301和302研究），两项研究都接近完成但在计划的结束之前被终止。两项主要临床试验（研究301和研究302）评估了Aduhelm在症状性阿尔茨海默症早期患者中的疗效。
研究302得到阳性结果，与安慰剂相比，高剂量Aduhelm在78周内导致CDR-SB[2]（主要临床终点）相对于基线的变化在统计学上显著降低-0.39或-22%。另外，所有三个次要临床终点均观察到有利于高剂量组Aduhelm的统计学显著治疗效果：MMSE[3]为0.6(-18%)，ADAS-Cog 13[4]为-1.4(-27%)，以及ADCS-ADL-MCI[5]为1.7(-40%)。敏感性分析结果稳健。生物标志物，包括，β淀粉样蛋白、下游tau的结果支持对临床结果的观察。
但是，另外一个研究301并未明大剂量Aduhelm对主要终点有影响，这引发了对研究302中观察到的结果的怀疑。但总体而言，研究之间也存在一定的一致性，研究301的结果并非直接与研究302中观察到的阳性结果相矛盾。例如，在两项研究中观察到低剂量Aduhelm的数值相似的有利结果。
此外，研究301中高剂量治疗组中暴露水平较高的患者与研究302中的患者具有相似的结果。进行了额外的分析以了解这两项研究的结果，并确定这种理解是否支持或破坏了研究302的结果。这些分析的结果表明，研究301中主要终点的结果不会显著降低研究302的说服力。
除了两项3期临床研究外，还有一项2期研究103支持Aduhelm有效性。虽然主要旨在评估安全性和耐受性，但该研究包括对CDR-SB和MMSE的评估。与安慰剂相比，高剂量的Aduhelm在CDR-SB（-1.08或-57%）和MMSE（1.9或-76%）的基线变化方面能够显示出统计学上的显著降低。超过4年的观察表明，大剂量Aduhelm的治疗效果不会随着时间的推移而减弱。
在召开的AC会投票环节中，相较于Aduhelm的4个问题，FDA仅对AMX0035发起了一个问题投票。
在AMX0035的AC会上，不可避免地提到了Aduhelm。
“I Am ALS”的联合创始人布赖恩·瓦拉赫（Brian Wallach）发表了最激动人心的声明之一，他的妻子读了这篇声明：
“FDA在Aduhelm申请中体现的人性和紧迫性，在这里是完全缺乏的。FDA说‘鉴于导致临床发现的病理生理恶化的复杂性和可能的不可逆性，FDA认为尽早干预阿尔茨海默病和神经退行性疾病至关重要，’。相比之下，当我们这里有一家小型生物技术公司，这里的患者人数很少，其试验实际上达到了主要终点并且实际上是安全的，FDA选择关注死亡是否等于生存，并删除开放标签扩展，实际上是他们告诉申请人进行的。为什么我们这里没有紧迫感和人性？”
杜克大学医学院神经病学教授兼ALS诊所主任、Amylyx的付费顾问Richard Bedlack发言：
“如果FDA可以对一种尚未显示出明显临床益处的阿尔茨海默症药物进行有条件的批准，为什么不能在进行验证性研究时采用这种途径将AMX0035送到ALS患者手中？”
美国国家健康研究中心主席戴安娜·祖克曼表达了相反的观点：
“委员会的投票将为FDA的其他决定开创先例，正如FDA对Aduhelm的批准开创了一个非常不幸的先例，即忽视了科学，延迟了患者需要和应得的研究证据。”
参考文献（上下滑动查看更多）
1.Sue Sutter. Amylyx’s ALS Drug Brings Questions On Efficacy Data Robustness To US FDA Panel. Pinksheet. 2022.03.28
2. Sue Sutter. For Amylyx AMX0035 Panel Review, US FDA Relied Heavily on Temporary Voting Members. Pinksheet.2022.04.01
3. Michael McCaughan. Thoughts After Amylyx AMX0035 Committee: How Special Is ALS At FDA? Pinksheet. 2022.04.04
4. Brenda Sandburg. One Difference Between Amylyx’s ALS Drug And Aduhelm: A Biomarker Endpoint. Pinksheet. 2022.03.30
5. 2020.11.06 AC meeting (Aduhelm). Combined FDA and Applicant PCNS Drugs Advisory Committee Briefing Document
6. Aduhelm审评资料-Medical Review.7.2022.03.30 AC meeting (AMX0035). Combined FDA and Applicant PCNS DrugsAdvisory Committee Briefing Document
[1] 这种方法于 2016 年 3 月在 IND 前会议上首次推荐给申请人，随后在 2019 年 3 月审查 SAP 后在一封建议电子邮件中被推荐。申请人在 IND 开发期间通过讨论联合排名分析在此背景下的局限性做出回应。然而，FDA 仍然对不包含死亡的分析感到担忧，并且更喜欢结合生存和功能的分析。
[2] 主要终点是 CDR-SB 从基线的变化。CDR-SB 是一个综合量表，可以充分和有意义地评估早期阿尔茨海默症的日常功能和认知。
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