表观基因编辑初创获1.25亿美元融资，业内人士：靶点研究、编辑效率是走向临床的主要限制因素
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基因融资临床靶点
资讯来源：DeepTech深科技 + 订阅账号
发布时间：
2021-11-20
几十年来，生物学家手中的基因编辑工具不断迭代更新，从锌指核酸酶（ZFN）、转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）到 CRISPR/Cas9，基因编辑工具正在革新疾病治疗方法。现在，学界大牛与一些知名投资方共同推出了一家表观遗传基因编辑技术公司，这项编辑技术无需改变患者的 DNA 序列即可调控基因表达。
美东时间 11 月 17 日，“下一代” 基因编辑新锐 Chroma Medicine Inc（简称 “Chroma”）宣布完成 1.25 亿美元种子 + A 轮融资，并正式走出隐匿模式。Cormorant Asset Management 领投了 A 轮融资，其他参投方还包括 Casdin Capital、Omega Funds 等。
官方通稿指出，所筹资金将会用于推进 Chroma 表观遗传编辑平台发展和靶向治疗在研管线。
Chroma 由 Atlas Venture、Newpath Partners 以及 Sofinnova Partners 孵化而来，成立于 2021 年。公司的创办基础是基于其多位科学创始人 Luke Gilbert 博士、Keith Joung 博士、David Liu 博士等人在表观遗传编辑技术的积累之上。
表观遗传学主要研究 DNA 序列变化以外其他机制引起的基因遗传性变化，通过组蛋白修饰、染色质结构、DNA 和 RNA 甲基化修饰等手段可逆性调控基因表达水平。
Chroma 计划模拟细胞的先天基因调控机制，即通过表观遗传编辑工具精确、持久控制基因表达，包括沉默或激活基因，而不会改变或切割 DNA 或者 RNA 片段。
Chroma 首席科学官 Vic Myer 博士指出，与其他基因组疗法相比，表观遗传编辑在作用机制上更具有优势。
首先，通过模拟细胞现有调节基因表达的机制，它可以在不激活 DNA 修复途径的情况下，完全调控靶点；其次，表观遗传编辑有潜力对其他方式难以靶向的基因组进行修饰。
“表观遗传编辑将会是基因组医学的下一个前沿领域，很有可能改变基因相关疾病的治疗方法。”Chroma 的首席执行官 Catherine Stehman-Breen 对表观遗传编辑技术信心满满。
图 | 左为 Catherine Stehman-Breen，右为 Vic Myer（来源：Chroma 官网）
“基于表观遗传学层面的编辑技术为相关医学领域提供了新的可用工具，或将在未来发展成为有效的治疗手段。” 复旦大学生物医学研究院高级 PI 于文强教授表示，
不过，该技术在进入应用端之前，仍然需要来自疾病方面的基础性研究支持，以及技术方面的验证工作。
3 家知名 VC 孵化，学界大牛联合创办
利用表观遗传编辑方法调控基因的想法大概可以追溯到 20 世纪 90 年代初。彼时，科学家们还没发现能够准确切割 DNA 双链的工具，不过能够靶向人 DNA 部位的蛋白质已经出现。CRISPR 出现后不久，
来自加州大学伯克利分校、哈佛大学的科学家们就找到了在不破坏 DNA 的情况下调控基因表达的方法。
多年来，“CRISPR 2.0” 公司 Beam Therapeutics 和 Prime Medicine 的联合创始人 David Liu 博士（刘如谦），Beam Therapeutics 和 Editas Medicine 的联合创始人 Keith Joung 博士一直想成立一家表观基因组编辑公司，将此前在表观遗传基因编辑的研究推向应用。
2016 年，意大利学者 Luigi Naldini 和 Angelo Lombardo 在 Cell 上发表了表观遗传编辑靶向内源基因实现基因沉默的工作，这项工作首次报告了表观遗传编辑的作用机制框架。
此后，科研人员不断进行改进和优化表观遗传编辑。2021 年 4 月，Jonathan S.Weissman 等基于 CRISPR 系统开发出了一套全新的表观遗传编辑器 CRISPRon 和 CRISPRoff，该系统可以精确调控 DNA 甲基化修饰和基因转录，且不依赖于启动子 CpG 结构，对于绝大多数的基因转录都有调控作用。
这项研究也被视为近十年来表观基因组编辑领域的一个里程碑。
围绕这项研究，在美国三家知名风投 Atlas Venture、Newpath Partners 以及 Sofinnova Partners 推进下，多名基因编辑领域的学界大牛联合创办了 Chroma，试水表观遗传基因编辑技术。
该公司的首席执行官 Catherine Stehman-Breen 同样履历光鲜，她曾历任 Sarepta Therapeutics 的首席医疗官、再生元和安进的全球研发副总裁，还在 “全球基因编辑三巨头” Editas Medicine 担任 4 年首席技术官。
可同时靶向多个基因位点，即将推进临床前试验
成立后的 Chroma 将会围绕人体的内源机制来调节基因表达，并基于自家开发的表观基因组编辑技术开发更精准持久的靶向疗法。
“表观基因组是告知细胞理解 DNA 的系统，如果把 DNA 视为硬件，那么基因组就是指导哪些基因表达和哪些基因沉默的软件。
Chroma 的表观遗传编辑器将会是表观基因组的软件包，该系统的优势在于很短时间即可改变局部表观遗传特征。
”Catherine Stehman-Breen 对外媒解释表观遗传编辑器的作用机制。
（注：表观基因组是记录着生物体 DNA 和组蛋白的一系列变化，且这些变化可以传代，改变表观基因会引发染色体结构以及基因作用发生变化。）
该公司的可编程表观遗传编辑器将一个 DNA 结合结构域，与 DNA 甲基化效应结构域偶联。其中 DNA 结合域可以特异性靶向待沉默或激活的单个或多个基因，效应结构域则负责调控 DNA 的甲基化模式，控制染色质构象，并激活或抑制基因表达。这种方法不再切割 DNA 序列、也无需激活 DNA 修复通路，避免切割 DNA 序列可能引发的副作用。
图丨表观遗传编辑的模块化平台（来源：Chroma 官网）
与此前的 CRISPR/Cas9 等基因编辑工具相比，该公司的表观遗传编辑技术具有模块化、灵活性，能够可逆性沉默或者激活基因，还可以
同时靶向多个基因位点。Vic Myer 称，这种特性可能会对复杂疾病治疗以及细胞疗法中大放异彩。
Chroma 在通稿中指出，计划推进小鼠试验，对该技术进行概念验证研究，并搭建制造设施。据悉，Chroma 已经重现了科学创始人进行的 “关键实验”。完成融资后，Chroma 也拥有了足够的资金推进专有技术应用于临床阶段，不过现阶段的重点是开展临床前工作。
该公司尚未披露适应症以及早前研发管线的细节，只提及会瞄准一系列可以通过体内和体外方法治疗的疾病。
据悉，Chroma 已经与多家学术机构达成了合作伙伴关系，包括麻省总医院和加州大学旧金山分校。它最近收购了总部位于意大利米兰的表观基因编辑技术公司 Epsilen Bio。
进临床还有多个问题有待研究
事实上，CRISPRon 或 CRISPRoff 等表观基因编辑技术并不是横空出世的新概念。
据于文强介绍，建立在 CRISPR 技术的基础之上，
通过表观修饰将致病基因进行沉默的优势还在于风险更低，无需过多考虑脱靶效应。
上述优势使得近年来定点表观遗传修饰风头正盛。不过，
于文强对于该技术是否能够很快进入临床阶段表示出谨慎态度。
其首要限制因素在于，对于大多数疾病来讲，致病靶点尚不明确。
“特异性靶点的选择是推动疾病治疗的首要条件。而目前来说，该领域研究远远不足。” 于文强强调，基因靶点与致病表现型的直接对应关系尚未建立。因此，所谓的 “推进临床” 很有可能是基于该方向继续开展深入研究。
此外，于文强还介绍，
从表观遗传编辑技术本身来说，其编辑效率也是限制因素之一。
以 DNA 甲基化为例，早期基因编辑介导的 DNA 甲基化效率往往较低，而编辑效率的低下无疑将限制其后续的作用效果。
从实验设计角度来讲，Weissman等人的方法或许便于针对于多个不同位点的 CRISPRoff 操作进行平行比较。但其在论文中给出的转染后表型分析数据并不能够与 DNA 甲基化效率建立直接联系。该技术是否引起了革命性的进展尚需进一步数据佐证才能给予评价。
不过，资本的涌入或将有助于推动该技术的进一步发展。于文强也表示，更多技术的出现将为表观遗传编辑提供更加宽广的道路，以便促进该领域治疗技术的加速发展。
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