4500万美元合作开发！靶向TfR1的双环肽分子助力反义寡核苷酸药物丨医麦猛爆料

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2021年7月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Ionis Pharmaceuticals宣布，已经预先向Bicycle Therapeutics支付了4500万美元，以合作开发对转铁蛋白受体 (TfR1) 具有高亲和力的合成双环肽分子，用于递送寡核苷酸。

TfR1，即转铁蛋白受体1，也被称为CD71，它参与细胞铁摄取的过程，负责运载由消化管吸收的铁和由红细胞降解释放的铁。TfR1已被探索性地用于将药物输送到大脑中，并在心肌和骨骼肌中高度表达。

Bicycle此前已经证实，在一些表达TfR1的组织中，当特定类型细胞上的受体与其高度特异适配的配体结合后，由Bicycle开发的合成双环肽能将寡核苷酸药物靶向递送至该配体。这正是Ionis所关注的功能。获得该双环肽的独家使用权后，Ionis将与Bicycle合作开发靶向TfR1的配体偶联反义药物。

Ionis此前已在偶联分子药物的项目上积累了一定的成果。例如，将GalNAc和GLP-1肽等分子与反义寡核苷酸结合，可使其更多的药物化合物靶向包括肝细胞和胰腺中的β细胞在内的靶点。此次与Bicycle的合作旨在使用Bicycle公司的合成双环肽技术来改善这个项目。

Ionis研究执行副总裁Eric Swayze在一份声明中说：“与相关的其他开发策略相比，这种方法提供了几个潜在的优势，包括提高效力、便捷管理、不太复杂的制造过程和商品成本降低。”

Ionis通过支付4500万美元并承诺为合作开发的每个项目支付开发、监管和商业里程碑付款以及特许权使用费，从而获得了对粘合剂的权利。预付款还包括1100万美元的股权投资。

Bicycle则可保留在寡核苷酸以外的其他形式的递送中使用这种合成双环肽的权利，目前已经证明这些分子在多种有效载荷的递送上具有广泛的共轭潜力。Bicycle看到了使用该分子治疗影响骨骼肌和心肌以及中枢神经系统等多种疾病的潜力，同时也在研究痴呆症治疗相关的合成双环肽。

关于Ionis和反义核苷酸药物（antisense oligonucleotides，ASO）

反义寡核苷酸（ASO）是指与靶基因信使RNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。对反义核酸进行某些特定而合适的化学修饰后，其通过一定方式进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。

Ionis的反义疗法旨在以高度特异性的方式寻找、结合和破坏mRNA，从而显着减少致病蛋白质的数量。反义疗法还可以通过增加蛋白质的产量来治疗由蛋白质过少引起的疾病，从而将蛋白质恢复到正常水平。

▲ Ionis的ASO药物示意图（图源：官网）

该公司正在开发的配体共轭反义（LICA）技术即是与Bicycle合作的项目。除此之外，LICA还在催生一类新兴的反义药物，这些药物可以以较少的频率和较小的剂量治疗不同规模的患者群体。

关于Bicycle及其合成双环肽

Bicycle公司正在开发的新型多功能化学合成药物双环肽名为Bicycles®。Bicycles是一种完全由人工合成的短肽，被设计成两个环形以稳定其结构。这种限制旨在赋予其高亲和力和选择性，并呈现较大的表面积，从而可以针对历史上非生物方法难以解决的靶点进行药物治疗。它们的小尺寸和精细的肿瘤靶向旨在提供快速的肿瘤穿透，实现从组织内部靶向病灶；同时可以调整清除率和作用路线，以最大限度地减少健康组织和旁观者毒性的暴露。

▲ Bicycles示意图（图源：官网）

参考资料：

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/ionis-pays-bicycle-45m-to-expand-oligonucleotide-delivery-toolkit

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