Cell Metab | 易庆团队揭示脂代谢分子CD36调节肿瘤内CD8+T细胞功能的新机制

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免疫治疗是近年来攻克肿瘤的新希望，其临床治疗有效地延长了许多肿瘤患者的生存周期，但是免疫治疗仍然有很大的局限性。以黑色素瘤为例，只有5-15%的患者能够获得持续性的免疫反应来对抗肿瘤的生长。而引起这一局限的主要原因之一是在肿瘤环境中，CD8⁺T 细胞功能的衰竭 【1】 。近年来的研究发现，CD8⁺T细胞的功能与其本身的代谢有很大的关系，通过调节CD8⁺T cell 的代谢，恢复和增强肿瘤环境中异常的CD8⁺T 细胞的功能是现在免疫治疗中的一个热点。其中脂代谢在T细胞的发展和功能维持中发挥着重要作用。易庆团队之前的研究发现，肿瘤环境中的胆固醇可诱导CD8⁺ T细胞功能衰竭，抑制胆固醇代谢可增强CD8⁺T细胞抗肿瘤功能 【2,3】 。

2021年3月9日，美国休斯敦卫理公会医院的易庆团队在Cell Metabolism期刊上发表文章 CD36-mediated ferroptosis dampens intratumoral CD8⁺ T cell effector function and impairs their antitumor ability ， 发现肿瘤环境中的胆固醇可以诱导CD8⁺T细胞CD36表达的升高，进而摄取过多的脂肪酸，引发了脂质氧化损伤和铁死亡，导致了其杀伤性功能的丧失，促进了肿瘤的生长。 抑制CD8⁺T细胞的铁死亡或者CD36的表达可以恢复CD8⁺T细胞的杀伤性功能，此外，通过外源输入CD36缺失的CD8⁺T 细胞， 结合PD1的联合免疫治疗，显著增强了CD8⁺T细胞的抗肿瘤作用。

研究人员首先通过对黑色素肿瘤病人的CD8⁺T细胞进行分析，发现在存活周期短的病人中，CD8⁺T细胞的CD36表达更高。此外，在多发性骨髓瘤患者中，CD36的表达与肿瘤的进展正相关。而在小鼠黑色素瘤和多发性骨髓瘤模型中，CD36的表达也与肿瘤进展正相关，并且CD36缺失的小鼠肿瘤生长更慢，进一步研究发现，CD36会影响CD8⁺T细胞分泌杀伤性的细胞因子，从而影响CD8+T细胞的抗肿瘤作用。

在探索CD36如何调节CD8⁺T细胞功能的机制研究中，研究人员通过RNA-Seq和单细胞测序分析发现，CD36的表达与脂质过氧化和铁死亡密切相关。铁死亡主要是由于细胞内的脂质过氧化物的堆积引起的。CD36通过摄取肿瘤环境中的脂肪酸，尤其是多不饱和脂肪-花生四烯酸，导致了CD8⁺T细胞内脂质过氧化物的堆积，铁离子含量升高，铁死亡过程增多，杀伤性的细胞因子分泌减少。通过阻断CD36的表达，或者添加铁死亡的抑制剂，可以显著减少CD8⁺T细胞内脂质过氧化物的含量，增加杀伤性分泌分子的表达，恢复细胞的功能。

为了进一步贴合临床治疗效果，研究人员对黑色素瘤负荷小鼠进行免疫治疗。试验结果表明，过继性疗法输入CD36缺失或者铁死亡抑制剂处理的CD8⁺T细胞，可以显著延长CD8⁺T细胞在体内的存活时间，获得更好的抗肿瘤效果。此外，如果与PD1进行联合免疫治疗，可以进一步抑制肿瘤的生长，延长小鼠的存活周期。

综上， 这项研究证明了在肿瘤发生过程中，CD8⁺T细胞CD36表达升高，细胞内脂质氧化物堆积，从而引起CD8⁺T细胞铁死亡增加，杀伤性分泌因子减少，抗肿瘤功能减弱。靶向CD36和铁死亡可能是提高CD8⁺T细胞免疫疗法的抗肿瘤功效的有效策略，为临床治疗提供了新思路。

这一成果由美国休斯敦卫理公会医院易庆教授指导，是文章的通讯作者。文章的第一作者是 马醒哲 、 肖柳玲 、 刘林涛 。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.02.015

制版人：十一

参考文献

1 Met, O., Jensen, K. M., Chamberlain, C. A., Donia, M. & Svane, I. M. Principles of adoptive T cell therapy in cancer. Semin Immunopathol 41, 49-58, doi:10.1007/s00281-018-0703-z (2019).

2 Ma, X. et al. Cholesterol Induces CD8(+) T Cell Exhaustion in the Tumor Microenvironment. Cell metabolism 30, 143-156 e145, doi:10.1016/j.cmet.2019.04.002 (2019).

3 Ma, X. et al. Cholesterol negatively regulates IL-9-producing CD8(+) T cell differentiation and antitumor activity. J Exp Med 215, 1555-1569, doi:10.1084/jem.20171576 (2018).

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