Q1、基于VOLFI研究、EASTER研究和FIRE 4.5研究结果，我们如何评估抗EGFR单抗三药方案一线治疗BRAF突变mCRC的价值？

曾珊教授：近年来，如何提高BRAF突变mCRC患者治疗疗效，已经成为肠癌治疗中的热点和难点。国内外相关共识中均提到晚期CRC患者的基因检测是十分必要和重要的，BRAF基因负责编码一个传递细胞信号的RAF激酶蛋白，位于RAS基因的下游。BRAF突变型CRC患者的预后较差，好发于右半结肠，并且可能出现不典型的转移，如腹膜转移、颅内转移等，目前临床医生对BRAF V600E突变的治疗效果不是很满意，那么如何联合才可以让患者得到更好的疗效呢？一线治疗使用抗EGFR单抗联合三药化疗方案对比单纯三药方案的客观缓解率（ORR）更好（85.7%对22.2%），对于BRAF V600E的患者来讲，单纯使用抗EGFR单抗是可能没有显著效果，但抗EGFR单抗联合三药治疗方案，ORR得到了显著提升。VOLFI研究显示，在BRAF野生型患者中抗EGFR单抗联合三药化疗方案的ORR结果令人鼓舞，今年FIRE 4.5研究基于之前的启示，利用三药化疗联合西妥昔单抗一线治疗患者，这个研究是一项随机的针对BRAF V600E突变的研究，该研究结果显示，三药化疗联合西妥昔单抗与标准方案三药化疗联合贝伐珠单抗相比，在ORR及总生存期(OS)方面，三药化疗联合贝伐珠单抗略高一些，但从统计学角度看没有差异。由此来看，抗EGFR单抗联合三药方案针对于BRAF V600E突变mCRC患者而言，尤其对于有快速缩瘤需求的患者，也是一种有效的治疗方案。

曲秀娟教授：BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）恶性度较高，整体来看总生存期（OS）较短，因此对于体能状况较好的患者，指南中推荐双药或三药化疗±贝伐珠单抗作为标准的治疗模式。VOLFI研究是一项随机、Ⅱ期临床研究，结果显示，对RAS野生/BRAF突变mCRC患者，三药化疗+抗EGFR单抗可获得85%的ORR，具有良好的缩瘤效果。ESTER研究是一项包括三个临床试验和个体医疗记录的回顾性分析，结果显示，对RAS野生/BRAF突变mCRC患者，抗EGFR单抗+三药化疗可以带来60%的ORR，显示出对于需要缩瘤患者的临床价值。基于以上证据，对于RAS WT/BRAF突变的mCRC患者，三药化疗联合抗EGFR单抗与三药化疗联合贝伐珠单抗相比，在ORR、OS方面没有显著的统计学差异，但在PFS方面三药联合贝伐珠单抗效果更好一些。

综上，个人认为可考虑一线使用西妥昔单抗联合三药化疗的方案，暂时不能得出三药化疗+抗EGFR单抗的治疗方案优于贝伐珠单抗的结论，抗EGFR单抗联合三药化疗方案还需进一步探究，对于贝伐珠单抗禁忌证的患者可以考虑此方案。

Q2、如何优化BRAF V600E突变mCRC的全程管理策略？（一线、二线、三线方案的选择和适用人群）

曾珊教授：就目前数据来看，如何在一线、二线、三线中CRC患者的全程管理是一个很大的挑战。虽然BRAF突变发生率不足5%，但由于较差的预后，这部分患者仍然是临床医生关注的重点。既往研究结果显示，BRAF突变患者平均中位总生存期（mOS）在11个月左右，三药化疗联合贝伐珠单抗治疗会给这类患者带来更多的生存获益，因此指南中也推荐对BRAF突变患者，建议使用两药或者三药联合贝伐珠单抗。由于BRAF V600E突变mCRC患者病程进展快，对药物敏感时间短，肿瘤负荷大，所以在临床一线治疗中，临床建议以三药化疗联合靶向药物治疗为主，选择时需要紧密观察患者的体能情况。

由于使用BRAF抑制剂后，可以抑制MEK对EGFR的负反馈，激活ERK1/2，从而抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤增殖、转移和血管生成。因此，阻断EGFR和BRAF理论上可以获得更好的抗肿瘤作用。基于此，在2021年的世界胃肠道肿瘤会议（WCGIC）中，一项开放性单臂、Ⅱ期ANCHOR研究，进一步探讨了BEACON方案能否在BRAF V600E靶向一线治疗赢得一席之地。研究结果显示ORR达47.8%，疾病控制率（DCR）为88%，中位无进展生存期（PFS）5.8个月，中位OS达17.2个月，但由于这项研究并不是随机研究，因此我们还不能说这一方案能代替标准的治疗方法，目前可以看到对一线治疗来说，可能会为患者带来新的治疗选择，非常值得期待。

那么在临床治疗中具体应如何选择呢？个人认为需要综合评估前线治疗是否对后线治疗有影响。从作用机制方面分析，贝伐珠单抗的半衰期较长，是否会干扰后期抗EGFR单抗的活性值得思考，所以在一线治疗中具体如何治疗，在未来还值得我们继续探索。随着疾病的了解，研究的不断推进，我相信BRAF V600E突变mCRC患者会有很多的生存空间，会有更好的精准治疗理念来改善整体生存。

曲秀娟教授：对于BRAF V600E突变mCRC患者而言，精准治疗很有必要，目前临床中以化疗和抗血管生成治疗两种治疗方式为主。随着BEACON研究的公布，双药（康奈替尼+西妥昔单抗）治疗为CRC患者带来了曙光，与对照组（FOLFIRI/伊立替康+西妥昔单抗）相比，三药（康奈替尼+比美替尼+西妥昔单）和双药治疗均可明显延长患者的OS（mOS 9.3个月，9.3个月和5.9个月）。可见二线治疗以后，使用双靶或三靶治疗相对于化疗方案的获益会更多。此外，ANCHOR研究对于BRAF V600E突变mCRC的一线进行了深入探讨，抗EGFR单抗双药或三药治疗能否在一线就为此类患者争取到获益，还需要进一步探讨。就现阶段而言，指南中二线治疗主要推荐双药化疗或三药化疗联合贝伐珠单抗。期待日后抗EGFR单抗药物可以在一线治疗中使用，为患者带来更多获益。