Cell Metab | 房静远/洪洁/陈豪燕团队揭示肠道菌群通过介导宿主尿素循环代谢途径影响结直肠癌的发生

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近10年来, 我国结直肠癌 （CRC） 负担不断增加。对于结直肠癌的发生机制，目前大多数学者公认腺瘤-腺癌序列学说，约85%的散发型结直肠癌是由腺瘤进展而来。结肠镜检查广泛用于人群筛查和监测，是结直肠癌和腺瘤诊断的金标准。内镜下切除腺瘤可以将结直肠癌的发病率降低76%-90%。然而，息肉切除术后仍有相当高的复发概率。对于腺瘤复发和癌变的判断，目前主要依赖于解剖和组织学特征，包括息肉的大小、数量和是否存在异型增生。然而，这些特征并不具有特异性，亟需更加精确的临床指标用于判断腺瘤-腺癌的恶性转化。既往研究表明，宿主-微生物群相互作用在结直肠癌的发生发展中起重要作用。结直肠癌患者常常表现为肠道菌群失调的特征。

近年来，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科房静远教授团队揭示了具核梭杆菌 (Cell, 2017; Gut 2021) 和产肠毒素脆弱拟杆菌 (Gastroenterology, 2021)  等肠道细菌通过促进炎症、破坏肠道微环境、加剧代谢紊乱等途径促进结直肠癌的发生发展。然而，肠道菌群与宿主代谢互作导致结直腺瘤-腺癌转变的作用机制仍不清楚。

2023年3月23日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科房静远教授团队在Cell Metabolism上在线发表了文章 Urea cycle activation triggered by host-microbiota maladaptation driving colorectal tumorigenesis ，首次 揭示了肠道菌群能够介导宿主尿素循环代谢途径与宿主形成免疫-微生物代谢轴，进而调节宿主免疫代谢与功能，影响结直肠癌的发生，为干预结直肠腺瘤-腺癌进程提供潜在的诊断、预警及治疗靶点。

具体而言，研究人员对来自正常肠黏膜组织、大肠腺瘤 (Colorectal adenoma, CRA) 和大肠癌组织 (Colorectal cancer, CRC) 进行单细胞转录组测序。使用Compass的算法计算了单细胞层面代谢谱的变化并由此发现尿素循环在大肠癌恶变过程中显著激活。进一步研究人员利用尿素循环通路上的基因ARG2，ASS1，ODC1等构建了尿素循环通路评分 （Urea cycle score，UC-score） 以表征宿主的尿素循环激活程度。利用大型回顾性队列首次证明UC-score可以预测大肠腺瘤患者的癌变以及复发。

图1. 尿素循环激活程度可以预测大肠腺瘤患者的癌变以及复发

后续动物实验中，研究人员团队发现在抗生素处理后的小鼠肠道组织中以Agr2为特征的尿素循环通路显著激活，提示肠道菌群可能参与了尿素循环激活过程。

整合RNA-seq和16s rRNA测序分析发现，UC-score评分与患者肠道内产尿素酶的菌群 （以长双歧杆菌Bifidobacterium longum为代表） 丰度呈负相关，而与一些包括具核梭杆菌在内的致病菌正相关，并且UC-score与肠道菌群尿素酶 （Urease） 的丰度程现负相关。

进一步机制分析，研究人员首次发现尿素可以进入巨噬细胞，抑制磷酸化Stat1 (p-STAT1)与SAT1启动子区域的结合效率，并进一步使巨噬细胞表现为以多胺积累为特征的促肿瘤表型。

后续研究人员通过给APCmin小鼠服用尿素循环通路抑制剂DFMO或长双歧杆菌，证实DFMO和长双歧杆菌可以缓解APCmin小鼠致瘤表型。

总之， 这项基础结合临床验证的研究确定了尿素循环通路作为宿主-微生物共代谢途径参与结直肠癌发生的新机制，首次提出“肠菌和宿主共代谢调控肠道免疫微环境”的全新观点，从全新的理论层面补充和完善了肠道细菌影响大肠腺瘤进展癌变的知识概念体系，也为干预结直肠腺瘤-腺癌进程提供潜在的诊断、预警及潜在治疗策略。

该论文主要作者来自上海交通大学医学院附属仁济医院消化科, 陈豪燕研究员、博士研究生童天颖、博士研究生陆诗媛及胃肠外科季林华医师为共同第一作者，房静远教授、洪洁研究员及陈豪燕研究员为该论文共同通讯作者，该论文也是消化科与胃肠外科携手推进深度合作后的丰硕产出。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00081-5

制版人：十一

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