​Science | Wah Chiu/ Chaitan Khosla合作揭示聚酮合酶（PKS）的结构新细节

责编丨酶美

自然界是神奇的，每个细胞都是建造大师，能够一次又一次地制造具有药用价值且结构复杂的分子，而且错误率极低。聚酮合酶 (polyketide synthases， PKS ) 是一种多功能酶，合成了自然界中大部分的聚酮化合物，包括抗生素、抗肿瘤、免疫抑制剂等天然产物。

图1：DEBS装配线模型

大多数的PKS由多个二聚体模块组成，可包含多达30个模块，即装配线上的化学站，用于添加和修改不断增长的分子链 （图1） 。11月5日，Science 杂志上报道了来自斯坦福大学Chaitan Khosla教授和Wah Chiu教授合作研究成果——Saccharopolyspora erythraea 的生产红霉素装配线6-deoxyerythronolide B 合酶 （DEBS） 的冷冻电镜结构，揭示了这一装配线如何在组装过程中推动不断增长的分子链的新细节 （第一作者：Dillon Cogan博士和张凯铭博士） 。论文题为： Mapping the catalytic conformations of an assembly-line polyketide synthase module 。

在自然界中拥有数千条这样的装配线，它们可以制造出独特的化合物。科学家的梦想是有一天能够重新组合来自不同装配线的零件，这样就可以制造出更加有用的药用化合物。这些装配线是非常复杂的分子机器，有很多组件必须在正确的地点和时间以高度协调的方式组合在一起。因此，了解这些零件发挥作用的机制，获得装配线的每个阶段的结构基础就非常重要。

前Wah Chiu实验室研究科学家、现中国科学技术大学生医部研究员张凯铭博士是解析该工作中PKS冷冻电镜结构的主要负责人，他利用冷冻电镜技术将装配过程中的样品冰冻在适当的状态，同时看到许多不同形式的组装结构。经过多年的努力，科研人员获得了多个DEBS 模块1 （3.2-4.3 Å） 的近原子分辨率结构，在每个相关催化域中都可以看到氨基酸侧链等结构细节。在结构中他们观察到了一些意想不到的结果：PKS的每个模块都由成对的酶组成，其中一对是从侧面伸出的两个分子臂。之前人们认为这对手臂互为镜像，即具有二聚体的对称性。但结构解析显示它们并不是对称的，其中一只手臂伸出，而另一只手臂向下弯曲。科研人员很快意识到他们观察到的结构实际上是运行中的模块。弯曲的手臂似乎像旋转门一样运作，让进入的分子等待，直到模块释放它正在处理的分子。弯曲臂被压抑的能量也可能有助于将分子推进到装配线的下一个阶段。

图2：三个不对称的PKS冷冻电镜结构。

斯坦福大学、中国科学技术大学和首尔大学为本工作完成单位。斯坦福大学博士后Dillon Cogan和中科大生医部张凯铭研究员为本文共同第一作者，斯坦福大学Chaitan Khosla教授和Wah Chiu教授为本文共同通讯作者。

另外在同期的Science杂志上，德克萨斯大学El Paso分校Chu-Young Kim教授、SLAC科学家Irimpan Mathews和康奈尔大学的同事解析了细菌Streptomyces lasalocidi负责生产拉沙里菌素 （lasalocid A） 的装配线，获得了类似的非对称复合体结构。

来自两个不同实验室研究得到了类似结论，支持了该结果可能扩展到其他PKS装配线的想法。尽管如此，在研究人员开始设计他们自己的分子装配线之前，还有很多工作要做，完整的装配过程还有待进行更多的研究。

原文链接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi8358

2. 0.1126/science.abi8532

制版人：十一

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