科学家发现了一种基因变体，会使COVID-19的致死风险加倍

研究人员已经确定了一种基因的变种，这种基因可以使人患严重新冠肺炎的风险增加一倍，使60岁以下的人死于这种疾病的风险也会增加一倍。

这种名为“LZTFL1”的基因参与了肺细胞对感染反应的调节。当该基因的危险版本存在时，肺内的细胞似乎不太能保护自己免受冠状病毒SARS-CoV-2的感染。

研究表明：这种增加新冠肺炎风险的基因版本存在于：60%的南亚血统、15%的欧洲血统、2.4%的非洲血统和1.8%的东亚血统的人中。

牛津大学基因组学教授、这项新研究的领导者之一詹姆斯·戴维斯（James Davies）说：“这是一种更普遍的遗传信号，因此它是迄今为止 COVID 中最重要的基因打击。”

增加了风险

没有单一的基因可以解释一个人患新冠肺炎等疾病风险的方方面面。科学家表示，是很多因素都在起作用。

这些因素包括年龄、其他健康状况和社会经济地位，这些因素既可以影响一个人面临的病毒暴露程度，也可以影响他们在患病时获得的医疗保健质量。

例如，印度在其德尔塔病毒肆虐期间经历了不堪重负的医院，该国 2 型糖尿病和心脏病的患病率很高，这在其人口死亡率中发挥了巨大作用。但“LZTFL1”的风险版本似乎确实产生了更显着影响。相比之下，20至60岁之间的年龄，每增加10年，一个人患严重 COVID-19 的风险就会增加一倍。

詹姆斯·戴维斯教授表示，这意味着携带有风险的“LZTFL1”基因，“实际上就COVID感染的严重程度而言，大致相当于你老了10岁”。

研究人员首先利用所谓的全基因组关联研究（GWAS）来研究这种基因。他们将一组患有严重COVID-19的患者（定义为呼吸衰竭患者）的基因组，与一组对照组参与者的基因组进行了比较，后者要么没有感染证据，要么有轻微症状的感染史。

这项研究揭示出了一组基因，这些基因在受严重影响的患者中比对照组更常见。

但研究负责人之一、牛津大学（University of Oxford）基因调控教授吉姆·休斯（Jim Hughes）表示，要弄清楚哪些基因实际上增加了患病风险并非易事。

吉姆·休斯教授认为，基因的变异通常是作为一个块遗传的，因此很难解开导致结果的特定变异。虽然基因序列存在于身体的每个细胞中，但它们只影响少数细胞类型。

最后，研究人员试图了解的基因序列并不是为蛋白质提供蓝图的简单直接的基因。相反，它们是所谓的增强子区域 —— 调节其他基因表达方式的非编码序列。

吉姆·休斯教授解释道，增强子有点像开关，在不同的组织中，在不同的时间打开、关闭、上下切换靶基因。

基因的检测

实际上，增强子序列非常复杂，更糟糕的是，它们往往与它们所调控的基因相去甚远。

想象一下，DNA 在细胞核内像缠结的纱线一样团成一团：增强子只需要与它们在那个杂乱球团中控制的基因接触，这意味着如果你要拉伸 DNA，基因开关和它的目标彼此之间，可能有一百万个 DNA 碱基对。

上图：DNA分子盘绕在细胞核内

为了解决这个问题，研究人员转向了机器学习，它可以根据 DNA 序列预测增强子的功能及其作用的细胞类型。休斯说，这种人工智能方法“像圣诞树一样”点亮了一个特殊的增强器。

研究人员原本预计他们的风险增强子序列会作用于免疫系统的邻近基因，但他们惊讶地发现，他们的候选增强子序列反而作用于肺细胞。

下一步是找出增强子控制的基因。研究人员使用了一种称为“微捕捉-C”（Micro Capture-C） 的技术，该技术可以对细胞核内的 DNA 缠结进行极其详细的映射。他们发现增强子只接触了一个基因：LZTFL1。

这是一个令人兴奋的发现。一般来说，全基因组关联研究（GWAS）研究通常会返回几十或数百个影响任何给定结果的基因。

休斯说：“与冠心病、糖尿病或其他疾病的平均GWAS命中率相比，（对疾病严重程度的）双重命中是实实在在的。它非常强大。”

治愈的希望

LZTFL1 之前没有得到很好的研究，但之前的研究揭示了它编码的蛋白质的一些信息，它涉及围绕伤口愈合的一系列复杂的信号传导和通信。在感染和炎症的情况下，低水平的 LZTFL1 促进某些特化的肺细胞转变为非特化状态。而较高水平的 LZTFL1 减缓了这种转变。

这种转变肯定发生在重症COVID-19患者中。研究小组对因新冠肺炎死亡的人的肺活检结果发现，他们的肺里有大面积的这种特殊细胞。但与我们的直觉相反，这个过程可能是肺部保护自己的一种尝试。

詹姆斯·戴维斯教授说，这还不确定，但非特异性肺细胞的ACE2受体较少，ACE2受体是SARS-CoV-2用来进入细胞的门把手。因此，去特异化的细胞可能会受到更多的保护，不会被病毒劫持。

这意味着，在LZTFL1表达较多的人群中，这种保护性撤退的速度会减慢，使病毒在细胞以新的形式自我保护之前更有效地破坏肺部。然而，戴维斯说，需要对COVID-19肺损伤进行更直接的研究来证明这一点。

吉姆·休斯教授说，LZTFL1的重要性的发现，可能会导致对COVID-19治疗的新研究，该发现于11月4日发表在《自然遗传学》杂志上。

携带这种基因的危险版本，并不是宣判死刑。虽然它增加了患严重疾病的风险，但并不能保证一定会发生。其他基因或非基因因素可能会降低一个人患严重疾病的风险，即使存在危险序列。

由于该基因与免疫系统无关，携带该基因高风险版本的人，可能和其他人一样会对COVID-19疫苗做出反应。

因此，科学家们认为，接种疫苗将能完全抵消这种基因变体的风险影响。

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