前沿 | 重大突破！猪肾移植人体研究登顶NEJM！

▎药明康德内容团队编辑

猪肾脏异种移植是解决临床供体器官短缺的潜在可行方法。近年来，基因编辑技术在减少异种移植免疫排斥，提高肾脏生理的兼容性方面取得了大量进展。

将基因编辑猪的肾脏移植到非人灵长类动物体内，不仅成功率正在稳步提高，且异种移植存活时间明显延长，达到1年以上。那么猪肾脏移植人体是否同样可行呢？

2022年5月19日，来自纽约大学朗格尼移植研究所（Langone Transplant Institute）的Robert A. Montgomery教授等人报告了两例基因编辑猪的肾脏移植病例，研究结果于《新英格兰医学杂志》（NEJM）重磅发表。

在移植全程中，脑死亡患者通过呼吸机维持循环和呼吸活动。在猪肾脏移植后，患者不仅出现排尿反应，且反映肾功能的动态肾小球滤过率（eGFR）翻倍！值得关注的是，在研究观察的54个小时期间，患者并未出现凝血功能失调、全身性炎症或超急排斥反应。

截图来源：NEJM

基于最新移植技术和临床证据，当前研究人员分别于2021年9月25日和2021年11月22日将基因编辑猪的肾脏移植到2例脑死亡患者（通过呼吸机维持循环和呼吸活动）体内，并评估异种移植肾功能及其排斥反应。

移植过程

首先，移植采用的猪肾脏（来自α-1,3-半乳糖基转移酶基因敲除的基因编辑猪，该基因表达与人体免疫排斥有关）在手术获取前2个月就已经进行了“胸腺肾（即将猪的自体胸腺移植到自体肾包膜下，可减少适应性免疫反应）”预处理，外科医生在获取猪肾脏后用器官保存液对其进行冲洗，并在静态冷保存的条件下将其空运至移植手术开展机构。

在移植手术中，研究人员将移植肾的血管与患者的股动脉、股静脉进行吻合，并将移植肾置留于患者手术口外位置，以便于更加直接的观测超急排斥反应，并进行连续活检。

此外，研究人员在移植肾的输尿管内放置套管，并对患者自体肾和移植肾的尿量进行连续监测（通过甘露醇和呋塞米促进利尿）。在移植54小时后，研究人员从患者体内取出移植肾。

移植后肾功能

观察结果显示，移植肾在植入和再灌注后立即呈现粉红色，并在数分钟内开始排尿（排尿功能持续至研究结束）。

两例患者原本稳定的肌酐水平（体现肾脏代谢功能）在肾脏移植后均出现下降（1号患者从1.97 mg/dl降至0.82 mg/dl；2号患者从1.10 mg/dl降至0.57 mg/dl）。

与此同时，两例患者动态eGFR均增高（1号患者从移植前的23 mL/min/1.73m²升高至移植后的62 mL/min/1.73m²；2号患者从移植前的55 mL/min/1.73m²升高至移植后的109 mL/min/1.73m²）。移植肾每小时尿量是自体肾的两倍多。

▲2例患者平均每小时尿量和动态eGFR数据：蓝色为患者自体肾脏、红色为猪移植肾（图片来源：参考资料[1]）

移植后免疫排斥情况

值得关注的是，研究人员在再灌注6小时后对2例患者的移植肾进行活检，均未发现超急排斥反应的发生，24小时、48小时后的活检结果也同样如此。

总体而言，分析结果未发现移植肾存在间质性炎症、肾小管炎、动脉炎、肾小球炎、管周毛细血管炎以及管周毛细血管补体C4d沉积，2例患者的移植肾也均未达到抗体介导的排斥反应标准（参考标准：Banff 2017版）。再灌注54小时后，肾脏活检结果也均显示，2例患者的移植肾不存在T细胞介导的排斥反应特征。

为了探索这2例患者肾移植后的机体反应，研究人员在固定时间间隔测定2例患者体内C反应蛋白、干扰素-γ、白介素-2受体以及白介素1β、2、4、5、6、8、10、12、13的全身性水平变化，但均未发现与移植肾再灌注相关的炎症反应。不仅如此，患者血小板和白细胞计数保持稳定，移植肾再灌注未引起血流动力学不稳定，且无需药物维持血压。

此外，分析未显示猪肾脏移植会带来猪内源性逆转录病毒（包括PERV-A、PERV-B、PERV-C等）在患者体内的传播。

成功关键与展望

论文指出，这2例猪肾脏移植的成果探索，关键之处在于：

• 移植采用的猪肾脏来自α-1,3-半乳糖基转移酶基因敲除的基因编辑猪。既往研究提示，敲除α-gal相关基因可显著降低人体预存抗体引发的超急排斥反应，减少猪-人肾脏异种移植免疫排斥的发生；

• 移植采用的猪肾脏保留了自体胸腺结构，经过血运重建的“胸腺肾”降低了宿主T细胞介导的免疫活化、减少异种移植物适应性免疫反应。

论文强调，当前这项研究的结果表明，敲除α-1,3-半乳糖基转移酶基因的猪肾脏移植至脑死亡患者体内不仅可带来即时排尿反应，使动态eGFR翻倍，还可预防猪肾脏在人体移植中导致的超急排斥反应。

此外，猪胸腺自体移植物可保护移植肾免受适应性人体免疫反应带来的损伤，在研究持续的54个小时期间，患者并未出现凝血功能失调、全身性炎症反应。

需要指出的是，当前研究中进行肾脏移植的患者为脑死亡患者，因此本研究存在随访时间较短的局限。但是，在当前基础上对猪肾脏异种移植技术的进一步临床探索，或将为需要肾脏移植的患者带来不可估量的获益！

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问NEJM官网阅读完整论文。

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参考资料

[1] RobertA. Montgomery, et al., (2022). Results of Two Cases of Pig-to-Human KidneyXenotransplantation. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2120238

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