2021年7月13日，基因编辑大牛、单碱基编辑技术开创者
刘如谦
教授创立的下一代基因编辑公司
Prime Medicine
宣布完成3.15亿美元融资，以加速推进其独有的名为
先导编辑
（Prime Editor）
的基因编辑技术，通过检索和替换，恢复基因正常功能，为遗传病患者提供长期治疗。
Prime Medicine
目前正在推进针对肝脏、眼睛、离体造血干细胞和神经肌肉疾病的多项药物开发计划。
该基因编辑技术，原则上可以修复75000种已知致病性人类遗传变异的约
90%
。而且精准性更高、脱靶性更低，无需依赖DNA模板便可有效实现所有12种单碱基的自由转换，而且还能有效实现多碱基的精准插入与删除
（最多插入44个碱基，或删除80个碱基）
。
该基因编辑技术也已经得到了全世界多个实验室和数十篇研究论文的证实。
2019年10月21日，
刘如谦
（David R. Liu）
教授在 Nature 期刊发表题为：
Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA
的研究论文。
该研究开发了一种全新的精准基因编辑工具——
先导编辑
（Prime Editor）
，无需依赖DNA模板便可有效实现所有12种单碱基的自由转换，而且还能有效实现多碱基的精准插入与删除
（最多插入44个碱基，或删除80个碱基）
。
Nature
评论这一技术是“超精确的新型基因编辑工具”， Science 评论它是“超越CRISPR”的重大突破，哈佛大学教授，CRISPR先驱乔治·丘奇
（George Church）
盛赞这一成果：“朝着正确方向迈出的一大步”。
先导编辑
（Prime Editor）
，将
Cas9酶
（蓝色）
和
逆转录酶
（红色）
结合成复合物，在
gRNA
（绿色）
的引导下，将该复合物带到DNA双螺旋
（黄色和紫色）
的特定位置，并保留在该位置插入新DNA序列。
CRISPR基因编辑
技术是一种在2012年被发明的极其强大的基因组编辑工具，2013年2月，张锋等人首次将CRISPR技术用于人类细胞的基因编辑，很快取得了一系列辉煌的成果，目前CRISPR基因编辑技术已经开始用于人类遗传病治疗的临床试验。但是，目前CRISPR基因编辑技术仍然显得有些笨拙。
CRISPR基因编辑有时会改变它不应该改变的基因，也就是所谓的脱靶效应，此外，CRISPR基因编辑依赖于DNA双链断裂，从而可能导致基因编辑后的细胞出现不可预期的混乱，这些缺陷的存在限制了其在基础研究和农业中的使用，并在医学上构成安全隐患。
2016年4月20日，刘如谦等人在 Nature 发表论文，首次可以通过可靠、可预测的方法，实现对活细胞基因组中的单个碱基的修改。
2017年10月25日，刘如谦等人进一步升级，开发出了碱基编辑器
（Base Editor）
，将Cas9和APOBEC
（胞嘧啶脱氨酶）
整合，能够在不造成DNA双链断裂的情况下，将A-T碱基对转换为G-C碱基对，实现对基因组点突变的定点矫正修复。
许多遗传性疾病是由单个碱基突变导致的，因此，单碱基编辑器的出现，为治疗许多单碱基遗传病提供了强大的方法，刘如谦也因此被 Nature 评为“
2017年影响世界十大科学人物
”。
但是，单碱基编辑器有局限性，并不能任意编辑所有碱基，而且，2019年3月1日，中国科学家杨辉、高彩霞各自在 Science 发表研究论文，证实单碱基编辑器存在严重的意料之外的脱靶效应，这也为原本前景乐观的单碱基编辑技术蒙上了一层阴影。
不能任意编辑所有碱基，存在脱靶效应，这是单碱基编辑技术面临的两大问题，为了解决这两个问题，许多卓越的科学家在不懈努力，以期开发出效果更好、脱靶性更低的单碱基编辑系统。
为了解决这两个问题，刘如谦团队在Cas9酶和gRNA两方面进行了重大改造：
一是改造gRNA
，在其3'末端增加了一段RNA序列，形成所谓的pegRNA；
二是改造Cas9酶
，将Cas9酶的变体
（H840A突变型，只切断含PAM的靶点DNA链）
与逆转录酶融合，形成融合蛋白复合体。
pegRNA的3'端序列有双重角色，一段序列作为引物结合位点
（PBS）
，与断裂的靶DNA链3'末端互补以起始逆转录过程，另一端序列则是逆转录的模板
（RT模板）
，其上携带有目标点突变或插入缺失突变以实现精准的基因编辑。
刘如谦
团队使用 Prime Editor 在人类和小鼠细胞中进行了175种以上的基因编辑实验，成功修复了导致镰状细胞病和Tay-Sachs病的基因突变。
镰状细胞病
，是一种常染色体显性遗传病，因编码血红蛋白的基因中发生了A到T的单碱基突变，导致血红蛋白β-肽链第6位氨基酸谷氨酸变成缬氨酸，构成镰状血红蛋白，取代了正常血红蛋白。该疾病的纯合子很难存活到成年。
Tay-Sachs病
，是一种常染色体隐性遗传病，因HEXA基因发生突变，多出4个碱基，导致HEXA基因编码的脂质分解酶失活，从而导致神经节苷脂在大脑中聚集至中毒水平，通常患者只能存活至两三岁，该疾病在犹太人中发病率相对较高。
这两种遗传病，使用传统的基因组编辑系统要么无法修复，要么效率低下。
而刘如谦团队使用 Prime Editor 成功修复了这两种基因突变，不仅效率大大提高，而且脱靶效应更低，刘如谦团队在论文中表示，该技术“
原则上可以修复75000种已知致病性人类遗传变异的约90%
”。
为了促进先导编辑
（Prime Editor）
发展，进一步检验和改进这种新型基因编辑方式，刘如谦团队已向学术界和非盈利组织免费公开这一系统。
刘如谦已围绕这项新碱基编辑工具 Prime Editor 创建了新公司 Prime Medicine 。这也是刘如谦作为创始人或联合创始人的第七家科技公司。
之前刘如谦与张锋等人已联合创建了三家基因编辑领域公司：基因编辑医疗公司Editas Medicine、单碱基编辑公司Beam Therapeutis、基因编辑农业公司Pairwise Plants。
张锋教授（左）、David Liu教授（中）、J. Keith Joung教授（右）
其中，Editas Medicine 和 Beam Therapeutis 已经在纳斯达克上市，Pairwise Plants 也已获得数千万美元融资。
https://www.primemedicine.com
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1711-4
识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。
个人中心
我是园区
退出
